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Calendrier scientifique décembre 2021

Quels tests d’hémostase considéreriez-vous comme un indicateur précoce d’une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) chez les patients atteints de septicémie ?

Quels paramètres sont utilisés pour identifier une CIVD manifeste selon le score CIVD de l’ISTH ?

Numération plaquettaire, temps de prothrombine, produits de dégradation de la fibrine / D-dimères, score SOFA et fibrinogène

Numération plaquettaire, temps de prothrombine, produits de dégradation de la fibrine / D-dimères et fibrinogène

Numération plaquettaire, temps de prothrombine et score SOFA

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Contexte scientifique

La septicémie correspond à un dysfonctionnement organique potentiellement mortel, provoqué par la réponse dérégulée d’un hôte exposé à une infection (1). Contrairement à la réponse immunitaire de l’organisme face à une infection « normale » sans complication, la septicémie ne se contente pas de combattre l’infection, elle endommage également les tissus et les organes de l’organisme, entraînant une défaillance organique potentiellement mortelle. Cette réponse inflammatoire systémique (RIS) entraîne un dysfonctionnement endothélial accompagné d’une plus grande adhérence des leucocytes, ainsi que de modifications procoagulantes qui peuvent évoluer vers une réaction thrombotique inflammatoire appelée coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD). La CIVD est un syndrome acquis caractérisé par l’activation intravasculaire de la coagulation avec perte de localisation, provoquant des dommages microvasculaires. Il se produit dans environ 35 % des cas. Dans le monde, la septicémie est ainsi la principale cause de décès liés à une infection, avec un taux de mortalité de 30 % à 50 % (2, 3, 4).

Dans la CIVD induite par la septicémie, la libération de cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l’interleukine-1 (IL-1) par les cellules immunitaires et l’endothélium entraîne la production généralisée de l’expression du facteur tissulaire (TF). L’activation de la voie extrinsèque qui en résulte est exacerbée par la régulation négative de l’expression de la thrombomoduline (TM) sur l’endothélium, ce qui entraîne une diminution de l’effet anticoagulant médiée par la thrombine. Dans le même temps, l’exposition plus importante de l’inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1 (PAI-1), entre autres, entraîne une suppression de la fibrinolyse. L’activation renforcée de la coagulation avec l’inhibition simultanée de la fibrinolyse entraîne un dysfonctionnement microcirculatoire lié aux microthrombi et, à un stade ultérieur, une défaillance multiorganique. À cet égard, elle diffère de la CIVD causée par d’autres maladies sous-jacentes (par exemple des tumeurs), car elle a une plus grande propension à saigner (3, 4, 5).

L’identification rapide et fiable d’une septicémie et d’une éventuelle CIVD est essentielle pour la probabilité de survie des patients concernés. En 2017, le comité scientifique et de normalisation (SSC) de la Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH) a publié un algorithme d’identification de la coagulopathie induite par la septicémie (SIC) destiné à compléter le système de notation existant pour la CIVD (3, 6). Le modèle en deux temps qui est proposé facilitera l’identification précoce de la CIVD et accélérera potentiellement l’intervention (3). Les patients présentant une septicémie et une numération plaquettaire inférieure à 150 x 109/l doivent être examinés sur la base des critères de diagnostic de la SIC. Ces critères ne comprennent que trois paramètres : la numération plaquettaire, le temps de prothrombine (TP) et le score SOFA (3, 4).

Les patients qui répondent aux critères de la SIC selon le score propre à cette coagulopathie sont susceptibles de développer une CIVD manifeste. L’évaluation du score CIVD manifeste est l’étape qui est donc proposée ensuite.

Comme le score SIC, le score CIVD de l’ISTH intègre la numération plaquettaire et le TP, mais avec des seuils différents. Les produits de dégradation de la fibrine (PDF) / les D-dimères et le fibrinogène, mais pas le score SOFA, ont été inclus dans le score de CIVD de l’ISTH dans le but de prédire la survenue d’une CIVD manifeste (3, 7). Cependant, les patients atteints de septicémie présentent généralement des taux de fibrinogène très élevés. Par conséquent, ces patients peuvent présenter une CIVD sévère malgré des taux de fibrinogène normaux, voire élevés.

Outre les paramètres reconnus dans le score SIC et CIVD, d’autres biomarqueurs présentent un potentiel significatif en termes de diagnostic et de pronostic de la septicémie et de la CIVD liée à la septicémie. L’antithrombine (AT) est considérée comme un marqueur sensible de la CIVD induite par la septicémie et peut être utilisée comme facteur prédictif de la mortalité des patients. Une forte réduction de l’AT, associée à une diminution des taux de protéine C et de protéine S, sans compensation significative au cours du traitement, est un indicateur de la faible progression de la maladie. De plus, une activité réduite de l’ADAMTS-13 et une élévation du PAI-1 et du facteur von Willebrand sont souvent retrouvées dans les CIVD, ce qui présente une certaine utilité pronostique (4, 8, 9, 10).

Les modifications de la concentration des biomarqueurs plasmatiques – complexe thrombine-antithrombine (TAT), thrombomoduline soluble (TMs), complexe inhibiteur formé avec l’activateur du plasminogène tissulaire (tPAIC) et complexe inhibiteur du plasminogène (PIC) – peuvent servir d’indicateur précoce de la CIVD (8, 11, 12). Cependant, le niveau de PIC constaté chez les patients présentant une CIVD liée à une septicémie est différent dans les publications, étayant le fait que le TAT, la TMs et le tPAIC sont des outils diagnostiques fiables de la septicémie ou de la CIVD induite par une septicémie, qui peuvent être utilisés conjointement avec le score CIVD de l’ISTH pour évaluer la mortalité des patients à 28 jours (5, 13, 14). La détermination du TAT permet d’exclure d’autres maladies qui pourraient mimer une CIVD. Le TAT est élevé chez les patients atteints de septicémie, conséquence du processus de coagulation, ce qui lui confère une valeur prédictive. Au cours de l’évolution de la maladie, les patients présentant des taux modérément élevés et une normalisation plus rapide de la concentration de TAT ont un meilleur pronostic que ceux dont les valeurs de TAT sont très élevées. De plus, les patients présentant une CIVD manifeste ont des taux significativement plus élevés que ceux qui ne présentent pas de CIVD manifeste.

D’autre part, la TMs et le tPAIC sont tous deux des marqueurs d’un dysfonctionnement endothélial considéré comme central dans la progression vers la défaillance organique durant la septicémie (15). Les taux de TMs sont souvent élevés chez les patients atteints de septicémie en raison du clivage de la thrombomoduline endothéliale par les enzymes leucocytaires pendant la RIS. Chez les patients présentant un mauvais pronostic, les taux de TMs sont significativement plus élevés que chez ceux pour qui le pronostic est bon. En outre, le tPAIC est associé au dysfonctionnement organique causé par les microthrombi et est donc élevé chez les patients atteints de septicémie. Les patients dont le pronostic est mauvais présentent souvent des concentrations sanguines élevées de façon bien plus prolongée que les patients dont le pronostic est positif (8, 11, 12, 13, 16).

Références

(1) Singer M et al. (2016): The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315(8): 801-810.

(2) Engel C et al. (2007): Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 33(4): 606-618.

(3) Iba T et al. (2019): Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 17(11): 1989-1994.

(4) Iba T et al. (2019): Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy. Acute Med Surg 6(3): 223-232.

(5) Asakura H. (2014): Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care 2(1): 20.

(6) Iba T et al. (2017): New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 7(9): e017046.

(7) Toh CH et al. (2007): The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 5(3): 604-606.

(8) Hideo W et al. (1999): Hemostatic Molecular Markers Before the Onset of Disseminated Intravascular Coagulation. Am J Hematol 60(4): 273-278.

(9) Levi M et al. (2009): Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145(1): 24-33.

(10) Wada H et al. (2012): Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 11(4): 761-767.

(11) Kinasewitz GT et al. (2004): Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Critical Care 8(2): R82-R90.

(12) Zhang J et al. (2021): Identification of soluble thrombomodulin and tissue plasminogen activator-inhibitor complex as biomarkers for prognosis and early evaluation of septic shock and sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Ann Palliat Med.

(13) Mei H et al. (2019): Evaluation the combined diagnostic value of TAT, PIC, tPAIC, and sTM in disseminated intravascular coagulation: A multi-center prospective observational study. Thromb Res 173: 20-26.

(14) Bouck EG et al. (2021): COVID-19 and Sepsis Are Associated With Different Abnormalities in Plasma Procoagulant and Fibrinolytic Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 41: 401–414.

(15) Ince C et al. (2016): The Endothelium in Sepsis. Shock 45(3): 259–270.

(16) Innocenti F et al. (2019): Prognostic value of sepsis-induced coagulation abnormalities: an early assessment in the emergency department. Intern Emerg Med 14(3): 459-466.

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