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Calendrier scientifique Mai 2019

Pourquoi la normalisation des résultats de dépistage et de confirmation de LA est-elle recommandée par rapport à l’intervalle de référence local ? Car elle augmente la sensibilité du test.
Car elle augmente la spécificité du test.
Car elle augmente l’exactitude des résultats du patient.

Informations scientifiques

Le syndrome des antiphospholipides (APS) est une pathologie auto-immune fréquente. Il est dit « primaire » si aucune autre pathologie n’est présente ou « secondaire » s'il est associé à un trouble existant. L’APS est cliniquement associé à des événements thrombotiques veineux et/ou artériels et à une complication de la grossesse entraînant des pertes fœtales récurrentes, des retards de croissance et des naissances prématurées. Dans de rares cas, les patients peuvent développer un syndrome des antiphospholipides catastrophique (CAPS) caractérisé par des thromboses multiorganiques et un taux de mortalité élevé [1].
Le spectre clinique de l’APS est étendu, et il est essentiel d'offrir une gestion thérapeutique la plus appropriée possible. Le diagnostic d’APS est confirmé si au moins l’un des critères cliniques et l’un des critères de laboratoire sont présents. Des résultats positifs aux tests en laboratoire doivent être répétés et confirmés au moins 12 semaines après le premier résultat afin d'éviter que de faux positifs soient rapportés [2].

Les critères cliniques de l’APS sont synthétisés dans le tableau ci-dessous [1].

Thrombose vasculaireUn ou plusieurs épisodes cliniques de thrombose vasculaire objectivement vérifiée
Morbidité durant la grossesse1.    Un ou plusieurs décès inexpliqués d'un fœtus morphologiquement normal durant ou après la dixième semaine de grossesse
2.    Une ou plusieurs naissances prématurées d'un nouveau-né morphologiquement normal durant ou avant la 34e semaine de grossesse, en raison d'une (i) éclampsie ou d'une pré-éclampsie grave, ou (ii) d'insuffisance placentaire grave.
3.    Trois avortements spontanés consécutifs inexpliqués ou plus avant la dixième semaine de grossesse, les anomalies maternelles anatomiques ou hormonales et les causes chromosomiques étant exclues

Le diagnostic de laboratoire implique deux approches, visant principalement à déterminer les anticorps antiphospholipides [3, 7, 8] :

1.    la détermination du lupus anticoagulant (LA) par une analyse de coagulation
2.    la détermination d'anticorps anticardiolipines (aCL) et/ou anti-β-2-glycoprotéine de type 1 (aβ2GP1) à l’aide d'immuno-essais spécifiques en phase solide

La première ligne de tests nécessaires au diagnostic de laboratoire de l’APS est proposée pour mesurer l’activité anticoagulante des anticorps antiphospholipides (aPL). Des recommandations récentes suggèrent l'utilisation de deux tests complémentaires : dRVVT et APTT pour le diagnostic du LA. Les deux font usage de faibles concentrations de phospholipides pour les tests de dépistage (p. ex. : HEMOCLOT™ LA-S et CEPHEN™) et de fortes concentrations de phospholipides pour les tests de confirmation (p. ex. : HEMOCLOT™ LA-C ou CEPHEN™ LS). Cette batterie de tests peut être complétée en effectuant un test de mélange présentant une proportion égale de plasma du patient (PP) et de mélange de plasmas normaux (NPP) [3, 4, 9, 10]. Le traitement continu aux anticoagulants peut interférer avec les tests de LA, car le principe du test se fonde sur la concurrence des anticorps avec des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K pour les sites de liaison sur les phospholipides anioniques. Ainsi, il est préférable d'utiliser des réactifs présentant une sensibilité élevée au LA, mais moins d'interférence par les anticoagulants (anti-VKA ou DOACs) [5]. La normalisation des résultats des tests de dépistage et de confirmation par rapport à l’intervalle de référence local (RI) est recommandée moyennant des tests pratiqués sur au moins 40 plasmas de personnes en bonne santé, ne souffrant d'aucune pathologie et ne suivant aucune médication, car les résultats des patients varient d'un laboratoire à l’autre selon les différences dans les appareils et analyses de coagulation [6]. Des ratios normalisés calculés en divisant le temps de coagulation du patient par l’intervalle de référence afin de réduire les variations inter- et intra-tests doivent être déterminés pour chaque lot d'échantillons [5]. Comme ce nombre de donneurs peut ne pas être disponible pour chaque laboratoire, la vérification de l’intervalle de référence du fabricant constitue une alternative raisonnable [6]. Généralement, des plasmas LA positifs présentent un ratio normalisé de dépistage/confirmation >1,20, mais des valeurs de cut-off doivent être déterminées pour chaque laboratoire (Voir Fig. 1).

La seconde ligne de tests est constituée d’immuno-essais visant à déterminer les anticorps (IgM et IgG) aCL et aβ2GP1. Deux types d’anticorps aCL sont pertinents : ceux qui se lient directement à la cardiolipine et ceux qui se lient à la cardiolipine en présence de la coprotéine β2GP1. Toutefois, seule la dernière est spécifique à l’APS ; on observe la première chez des patients souffrant de maladies infectieuses telles que le paludisme, l’hépatite ou la syphilis. D’anciens tests d'anticorps anticardiolipines/antiphospholipides (ACA/APA) permettaient de déterminer les anticorps de la cardiolipine en présence de la β2GP1 bovine, ce qui peut entraîner des résultats incorrects. Aujourd'hui, ces types de tests sont souvent remplacés par des tests aux phospholipides anioniques non oxydés et à la β2GP1 humaine non dénaturée (hautement purifiée), ce qui implique une détermination plus spécifique et standardisée. Les tests spécifiques d’anti-β2GP1 qui servent à détecter des auto-anticorps visant le domaine 1 de la β2GP1 spécifique pourraient offrir une meilleure spécificité compte tenu d'une concentration contrôlée [5].

D'autres tests associés à l’APS visent à identifier les anticorps de la prothrombine, de la protéine S, de la protéine C, de la protéine Z, de l’annexine V et du facteur XIII. Toutefois, en l'absence de standardisation et de preuves relatives à leur utilité clinique chez les patients souffrant d’APS, il n’est pas recommandé d'inclure ces tests dans des batteries standard.
En principe, seules des concentrations modérées ou élevées d'anticorps sont pertinentes pour le diagnostic de l’APS, tandis que des résultats limites nécessitent un suivi afin d’être vérifiés. Les patients présentant deux résultats positifs ou plus pour les anticorps du LA, de l’ACA/APA ou de la β2GP1 étaient davantage associés à des événements thrombotiques ou à des fausses couches que des patients présentant des résultats positifs pour un seul test. Par conséquent, il est fortement recommandé de procéder à l’ensemble des trois tests simultanément sur le même échantillon, et de répéter les tests au moins 12 semaines après le test initial.

Les APL sont très hétérogènes, caractérisés par des réactivités qui se chevauchent chez certains patients et pas chez d'autres. Ainsi, des tests précis aux caractéristiques de performance bien documentées sont nécessaires pour la classification de l'anticorps chez le patient en question. Même si les tests sont mieux standardisés et plus spécifiques et précis, d'autres améliorations sont attendues au cours des années à venir [5].

Fig. 1

Références

[1] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb; 4(2):295–306.

[2] Dlott JS. Diagnosing antiphospholipid antibody syndrome: a review of the criterion for definite APS. Urol Nephrol J 2015; 8(Suppl. 1):18–21.

[3] Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. Int Jnl Lab Hem. 2014; 36:352–363.

[4] Ledford-Kraemer MR, Moore GW, Bottenus R, Daniele C, de Groot PG, Exner T, et al. Laboratory testing for the lupus anticoagulant. 1st ed. Approved guideline. CLSI document H60. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.

[5] Amiral, Peyrafitte, Dunois, Vissace, Seghatchian, et al. Anti-phospholipid syndrome: Current opinion on mechanisms involved, laboratory characterization and diagnostic aspects. Transfusion and Apheresis Science 56 (2017) 612–625.

[6] Clinical and Laboratory Standards Institute. Defining, Establishing and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory. 3rd ed. Approved guideline. C28-A3. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.

[7] Sangle NA, Smock KJ. Antiphospholipid antibody syndrome. Arch Pathol LabMed 2011; 135:1092–6.

[8] Pengo V, Banzato A, Bison E, Denas G, Zoppellaro G, Bracco A, et al. Laboratory testing for antiphospholipid syndrome. Int J Lab Hematol 2016; 38(May (Suppl. 1)):27–31.

[9] Moore GW, Culhane AP, Daw CR, Noronha CP, Kumano O. Mixing test specific cut-off is more sensitive at detecting lupus anticoagulants than index of circulating anticoagulant. Thromb Res 2016; 139(March):98–101.

[10] Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, de Groot PG. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost. 2009; 7:1737–40.

 

 

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