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Können Sie mit diesen XN-Ergebnissen eine Diagnose stellen? Malaria tropica
Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)
Osteomyelofibrose
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)


Fall des Monats - Online Version:

DIE RICHTIGE ANTWORT AUF DAS SEPTEMBER-QUIZ LAUTET:

Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)

Scattergramme und Mikroskopie

Das WDF-Scattergramm zeigte das Vorhandensein unreifer Granulozyten (Immature Granulocytes, IG).
Das Vorhandensein kernhaltiger roter Blutzellen (Nucleated Red Blood Cells, NRBC) wurde im WNR-Scattergramm detektiert.
Das WPC-Scattergramm zeigte, dass abnormale Zellen nicht vorhanden waren.
Blasten wurden im SSC-FSC-Scattergramm des WPC-Kanals nicht detektiert.
Das RET-Scattergramm zeigte eine vergrößerte Retikulozytenpopulation und fragmentierte Erythrozyten (FRC), was die Flags „Retikulozytose“ und „Fragmente?“ auslöste.
Peripherer Blutausstrich

Tabelle

Interpretation und Differenzialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Hochgradige Thrombozytopenie: PLT-I erniedrigt
  • Gesteigerte Erythropoese: RET#, RET% und IRF erhöht; Vorliegen von NRBC
  • Vorhandensein von Fragmentozyten: FRC# und FRC% erhöht; Anzeige des „Fragments?“-Flags
  • Leukozytenzahl normal
  • Keine Blasten

 

Fallgeschichte

Eine 25 Jahre alte Frau wurde mit Abgeschlagenheit, Fieber (38,5 °C), Bewegungsschmerzen in den Handgelenken und Ellbogen, Blässe und starken Kopfschmerzen im Krankenhaus vorstellig. Bei der Blutuntersuchung zeigten sich eine hochgradige Thrombozytopenie (12.000/μl), Anämie, Retikulozytose sowie das Vorhandensein von Fragmentozyten, kernhaltigen Erythrozytenvorstufen (NRBC) und unreifen Granulozyten. In einer derart stark ausgeprägten Form stellt die Thrombozytopenie einen sofort behandlungsbedürftigen medizinischen Notfall dar. Entsprechend musste schnell entschieden werden, ob eine Thrombozytentransfusion oder ein Plasmaaustausch zu erfolgen hatte. Bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) ist zur Lebensrettung des betroffenen Patienten ein sofortiger Plasmaaustausch angezeigt.

Fallergebnisse

Die Leukozytenzahlen waren normal und es wurden keine reaktiven Lymphozyten, anomalen Lymphozyten oder Blasten gefunden (keine Anzeige der Flags „Atypical Lympho?“, „Abn Lympho?“ oder „Blasts?“), was auf eine normale Leukopoese hindeutete. Daneben war auch der Parameter NEUT-SSC im Normalbereich, d. h. es lag keine Dysplasie der neutrophilen Granulozyten vor. Die erhöhten Zahlen an unreifen Granulozyten ließen jedoch auf eine Stimulation des Knochenmarks schließen, entweder durch eine leukämische Knochenmarkinfiltration, Entzündung oder Infektion. Dabei könnten diese Erkrankungen ebenfalls für die beobachtete hochgradige Thrombozytopenie (PLT = 12.000/μl) verantwortlich sein. Die im peripheren Blut angetroffenen kernhaltigen Erythrozytenvorstufen legten eine Aktivierung des Knochenmarks nahe, was sich auch in der Tat in einer Retikulozytose äußerte (RET#, RET% und IRF erhöht). Es konnten Fragmentozyten nachgewiesen (FRC#, FRC% und „Fragments?“-Flag) und im Ausstrich des peripheren Bluts anhand der typischen hornartigen, sich zu den Seiten verjüngenden „Helmzellen“ bestätigt werden. Das Vorliegen von Fragmentozyten und eine gesteigerte Erythropoese legen eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) nahe. Diese kann durch eine Reihe von Erkrankungen ausgelöst werden: die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und die Präeklampsie. Andere, wenn auch unspezifische Anzeichen einer Hämolyse lagen ebenfalls vor (Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins und LDH).
Die Beobachtung einer gesteigerten effektiven Erythropoese mit Fragmentozyten, einer hochgradigen Thrombozytopenie, normaler Leukozytenzahlen und niedriger Konzentrationen des ADAMTS13-Enzyms waren wegweisend für die Diagnose der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP). Die erhöhte Zahl an unreifen Granulozyten wurden unter Umständen durch einen zeitgleich einhergehenden Entzündungsprozess, eine Knochenmarkstimulation oder Infektion hervorgerufen, was bei dieser Patientin jedoch nicht abschließend geklärt werden konnte.  

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Osteomyelofibrose

Die Osteomyelofibrose ist eine myeloproliferative Erkrankung, bei der das Knochenmark sukzessive durch fibröses Bindegewebe ersetzt wird. Auslösend ist dabei ein anomaler Stammzellklon. Durch eine Überproduktion von Zytokinen führt dieser zu einer Stimulation der Aktivität der Fibroblasten im Knochenmark. Im Zuge der Verdrängung des Knochenmarks durch Kollagenfasern wandern die hämatopoetischen Stammzellen in die Leber und Milz ein (extramedulläre Hämatopoese), was letztlich zu einer progredienten Panzytopenie führt. Die betroffenen Patienten sind in der Regel über 50 Jahre alt und zeigen die folgenden Symptome: Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Anämie und Bauchschmerzen als Folge der Splenomegalie und der vergrößerten Leber. Der periphere Blutausstrich ist auffällig: In der Regel liegen ein hoher Anteil an unreifen myeloiden Zellen und basophilen Granulozyten sowie kernhaltige Erythrozytenvorstufen (NRBC) und Erythrozyten in Form von Tränentropfen (Dakryozyten) vor. Die Mehrzahl der Patienten entwickelt eine Thrombozytopenie. In dem vorliegenden Fall kann eine Osteomyelofibrose aufgrund der normalen Absolutzahlen der Leukozytenpopulationen, dem Fehlen von Blasten, der Retikulozytose, dem Vorliegen von Fragmentozyten und dem jungen Alter der Patientin ausgeschlossen werden.(1,2)

Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Unter den myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen zusammengefasst, die sich durch eine dysplastische und ineffektive Hämatopoese auszeichnen. Die MDS-Symptome sind häufig unspezifisch und abhängig von den jeweils betroffenen Blut- und Knochenmarkzelltypen. Die meisten Patienten leiden unter einer multilineären Dysplasie. Zu den üblichen Symptomen zählen unter anderem: Anämie, Blässe, Abgeschlagenheit (infolge der ineffektiven Erythropoese), Petechie und Blutergussneigung (als Ergebnis der ineffektiven Megakaryopoese und Thrombozytopenie) ebenso wie häufige Infektionen, die auf die Dysplasie der neutrophilen Zellreihe und die Neutropenie zurückgehen. Die Anämie präsentiert sich in der Regel makrozytär oder normozytär, und die Zahl der Retikulozyten ist erniedrigt. Im Ausstrich des peripheren Bluts können Blasten und kernhaltige Erythrozytenvorstufen (NRBC) vorliegen. Ein myelodysplastisches Syndrom ist in diesem klinischen Fall jedoch unwahrscheinlich. Die Gründe sind die beobachtete Retikulozytose, die normalen Leukozytenzahlen, das Fehlen dysplastischer neutrophiler Granulozyten (NEUT-SSC normal) und das junge Alter der Patientin. Daneben kann das MDS auch nicht die beobachtete Hämolyse erklären.(3–5)

Malaria tropica

Die Malaria tropica wird durch das parasitäre Protozoon (Einzeller) Plasmodium falciparum hervorgerufen. Zu einer Infektion kommt es durch den Stich einer weiblichen tropischen Stechmücke (Moskito), die den Parasiten in sich trägt. Die Malaria tropica ist die schwerste Form der Malaria mit der höchsten Mortalitätsrate und schwerwiegenden Komplikationen. Die allgemeinen Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Hautausschlag. Auch eine hämolysebedingte Anämie und eine Thrombozytopenie sind bei Malariapatienten sehr häufig anzutreffen. Die Diagnose einer Malaria erfolgt im Allgemeinen über die Untersuchung des ausgestrichenen Bluts unter dem Mikroskop oder durch Antigen-basierte diagnostische Schnelltests. Die Malaria tropica nach Infektion mit P. falciparum kann anders als viele weitere Malariafälle – hervorgerufen durch eine der vier anderen Plasmodium-Spezies – nicht im WDF-Scattergramm erkannt werden, und auch die Leukozytendifferenzialzählung ist bei dieser Form oftmals unauffällig. Eine absolute Retikulozytose ist kennzeichnend für die Malaria, bei einer gleichzeitig meist erniedrigten Fraktion der unreifen Retikulozyten (IRF).
Die Malaria geht mit einer moderaten Thrombozytopenie und Anzeichen einer extramedullären Hämolyse, wie z. B. einer LDH-Erhöhung, einher. Fragmentierte Blutzellen sind jedoch nicht zu beobachten. In der vorliegenden Fallbeschreibung kann eine Malaria tropica anhand der erhöhten unreife Retikulozytenfraktion (IRF) und dem Vorhandensein von Fragmentozyten bzw. kernhaltigen Erythrozytenvorstufen (NRBC) – beides untypisch für die Malaria – ausgeschlossen werden.(6–7)

Grunderkrankung

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine nur gelegentlich vorkommende hämatologische Erkrankung. Sie imponiert durch die Bildung von Thromben in fast allen Körperorganen, hervorgerufen durch die spontane Thrombozytenaggregation und die Aktivierung des Gerinnungssystems. In den kleinen Blutgefäßen führen diese Thromben zu einer Hämolyse (mikroangiopathische hämolytische Anämie, MAHA), die im schlimmsten Fall zu schwerwiegenden Organschäden wie unter anderem Nierenversagen führen kann. Die TTP wird im Allgemeinen durch das Fehlen oder unzureichende Vorkommen einer zinkhaltigen Metalloprotease verursacht: dem Enzym ADAMTS13. Dieses spaltet normalerweise die Von-Willebrand-Faktor-Multimere im peripheren Gefäßsystem auf (Abbildung 1). Die Akkumulation dieser nicht gespaltenen Multimere führt zu einer spontanen Aggregation der Thrombozyten, der Aktivierung der Gerinnung und der Bildung von Blutgerinnseln. Wenn Erythrozyten Gefäßbereiche passieren, in denen sich Blutgerinnsel gebildet haben, werden sie beim Kontakt mit dem angelagerten Fibrinnetz abgeschert oder durch die Turbulenzen im Blutstrom beschädigt. Die dabei entstehenden Zellreste fallen unter dem Mikroskop durch eine Helmform oder andere ungewöhnliche Formen auf. Wenngleich die ADAMTS13-Konzentrationen bestimmt werden können, liegen diese Ergebnisse bei Diagnose oftmals nicht vor. Die Diagnose stützt sich daher typischerweise auf die klinischen Symptome und Blutuntersuchungen, wie z. B. das Vorliegen von typischen „Helmzellen“ im Blutausstrich, Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie, Retikulozytose, Fragmentozyten und erhöhten LDH-Konzentrationen. Die klinische Trias aus Thrombozytopenie, Vorliegen von Fragmentozyten (Schistozytose) und erhöhter Konzentration der Lactatdehydrogenase (LDH) ist bereits wegweisend für die Diagnose.

Die TTP kann hereditär oder erworben sein. Die hereditäre TTP manifestiert sich im Kleinkind- oder Kindesalter und ist häufig durch Remissionen und Rezidive gekennzeichnet. In Abständen von jeweils 21 bis 30 Tagen kommt es bei den Patienten zu episodisch wiederkehrender Thrombozytopenie und Hämolyse. Bei der hereditären (oder kongenitalen) TTP führt die geringere körpereigene Produktion des Enzyms oder die Produktion inaktiver Formen des Enzyms infolge von genetischen Mutationen zu dem Mangel an ADAMTS13. Im Vergleich zur hereditären Form kommt die erworbene Form häufiger vor und manifestiert sich im Erwachsenenalter oder bei älteren Kindern. Sie tritt oft als einmalige, akute Krankheitsepisode auf.  Die ADAMTS13-Konzentrationen sind bei der erworbenen TTP gewöhnlich höher als bei der kongenitalen Variante, und die verminderte Aktivität lässt sich in diesen Fällen durch das Vorhandensein von gegen das Enzym gerichteten Autoantikörpern erklären.

Unbehandelt hat die TTP eine Mortalitätsrate von 90 %, und selbst mit den aktuellen Behandlungsregimen beträgt diese weiterhin 10 bis 20 %. Die meisten mit einer TTP assoziierten Todesfälle treten in den ersten 48 Stunden nach Manifestation auf, sodass hier der Bedarf nach einer schnellen Erkennung der Erkrankung mehr als deutlich wird.
Die Behandlung der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura im Kindesalter beinhaltet die Transfusion von Fresh-Frozen-Plasma mit geringem Thrombozytengehalt oder kryopräzipitatarmem Plasma in Abständen von drei Wochen. Die Behandlung von Erwachsenen oder älteren Kindern mit erworbener TTP besteht in einem täglichen Plasmaaustausch, bis sich die Thrombozytenzahlen und LDH-Konzentrationen wieder normalisiert haben.  Bei Patienten, die auf dieses Vorgehen nicht ansprechen, ist unter Umständen eine zusätzliche Behandlung mit Steroiden, eine Splenektomie oder die Verabreichung von Vincristin oder Retuximab erforderlich. Thrombozyten sollten erst transfundiert werden, wenn eine lebensbedrohliche oder intrakranielle Blutung vorliegt.(8–12)

Fragmentozyten (FRC)

Die Pfeile in der Abbildung 2 zeigen auf Fragmentozyten, die morphologisch als „Helmzellen“ bezeichnet werden. Sie gehen üblicherweise aus einer mechanischen Schädigung hervor und weisen an beiden Enden zwei sich verjüngende, hornartige Vorsprünge auf. Zur Fragmentierung der Erythrozyten kommt es bei der Durchwanderung von Gefäßbereichen, in denen Thromben (Ansammlungen oder Gerinnsel) vorliegen, oder durch Turbulenzen im Blutstrom. Die dabei auftretenden Kräfte führen zu einem Abscheren der Zellen und zu Zellresten, die unter dem Mikroskop Helm- oder andere ungewöhnliche Formen zeigen. Die mikroskopische Untersuchung der Blutausstriche auf in dieser Form abgescherte Erythrozyten unterstützt somit die Diagnose der TTP.

Kernhaltige Erythrozytenvorstufen (NRBC)

Das Auftreten von kernhaltigen Erythrozytenvorstufen (NRBC) im peripheren Blut deutet auf eine dramatisch gesteigerte Erythropoese hin, z. B. durch erhöhten Verbrauch bei akuten hämolytischen Episoden und hämatopoetische Stresszustände wie eine schwere Hypoxie, oder ist Resultat einer hämatologischen Malignität. Zu den hämatologischen Malignitäten zählen viele Leukämien, myelodysplastische Syndrome sowie einige Arten von Lymphomen. Kernhaltige Erythrozytenvorstufen können auch Begleiter von Thalassämie-Syndromen und Knochenmarkmetastasen solider Tumore sein oder bei extramedullärer Hämatopoese und anderen hämatopoetischen Stresszuständen auftreten, unter anderem bei Sepsis oder massiven Blutungen. In diesen Fällen korreliert ihr Vorliegen mit der Schwere der Erkrankung. Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein und die Dauer des Vorhandenseins dieser Zellen im peripheren Blut bei diversen hämatologischen und nicht-hämatologischen Krankheiten mit einer schlechten Prognose assoziiert wird. Der Nachweis von im Blut zirkulierenden kernhaltigen Erythrozytenvorstufen bietet in den folgenden klinischen Situationen wichtige Hinweise:

  • nicht-physiologische Zustände bei Frühgeborenen,
  • Erkrankungen mit dramatisch gesteigerter Erythropoese (z. B. immun-hämolytische Anämie, hämolytische Krise bei kongenitalen Anämien, mikroangiopathische hämolytische Anämie, schwere Thalassämie oder Sichelzellanämie, Erholung nach Aplasie oder Knochenmarktransplantation),
  • schwere Störungen der Hämatopoese (z. B. Knochenmarkinfiltration durch Tumorzellen, bei Lymphomen oder Leukämie sowie Fibrosierung des Knochenmarks und extramedulläre Hämatopoese),
  • hypoxische Zustände (z. B. schwere Blutungen, Herz- und Lungenerkrankungen, fetale Asphyxie),
  • andere Zustände mit hämatopoetischem Stress (z. B. Sepsis).

 

 

Literatur

  1. Mascarenhas JO, Orazi A, Bhalla KN et al. (2013): Advances in myelofibrosis: a clinical case approach. Haematologica 98(10):1499-509
  2. Savona MR (2014): Are we altering the natural history of primary myelofibrosis? Leuk Res. Epub ahead of print. PMID:24931396
  3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (2008):  WHO classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon
  4. Barzi A, Sekeres MA (2010): Myelodisplastic syndromes: a practical approach to diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 77(1):37-44
  5. Bowen D, Culligan D, Jowitt S, et al.(2003): Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 120:187
  6. Akinosoglou KS, Solomou EE, Gogos CA. (2012). Malaria: a haematological disease. Hematology 17(2):106-14
  7. Campuzano-Zuluaga G, Hänscheid T, Grobusch MP (2010): Automated haematology analysis to diagnose malaria. Malar J. 30;9:346
  8. Sawyer NA (2010): TTP’s toll. Confronting a diagnostic challenge in the ED. Adv NPs Pas.1(1):37-9
  9. Sadler JE (2008): Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 112(1):11-8
  10. Moake JL (2002): Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 347:589-600.
  11. Thrombocytopenia. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap 175.
  12. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemolytic-uremic syndrome. The Merck Manuals: The Merck Manual for Healthcare Professionals. www.merck.com/mmpe/print/sec11/ch133/ch133g.html

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