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Woran leidet dieses Mädchen? B-Zell lymphatische Leukämie (B-ALL)
Pelger-Huet Anomalie
Burkitt-Lymphoms
Mononukleose


Fall des Monats - Online Version:

DIE RICHTIGE ANTWORT AUF DAS MÄRZ-QUIZ LAUTET:

B-Zell lymphatische Leukämie (B-ALL)

Scattergramme und Mikroskopie

Die Lymphozytenpopulation im WDF-Scattergramm zeigte eine erhöhte Fluoreszenz, was auf das Vorhandensein von Blasten, abnormalen Lymphozyten oder atypischen Lymphozyten hinweisen könnte. Nach Reflex-Analyse im WPC-Kanal wurde aber nur das Flag „Blasten?“ angezeigt.
Abnormale Lymphozyten wurden im SSC-SFLScattergramm des WPC-Kanals nicht detektiert.
Das SSC-FSC-Scattergramm des WPC-Kanals zeigte eine vergrößerte Population der Lymphozyten mit hohem Lipidgehalt, sichtbar als Punktwolke mit niedrigem Seitwärtsstreulicht (Side Scatter, SSC) und Vorwärtsstreulicht (Forward Scatter, FSC).
Die PLT-F-Analyse ergab eine Thrombozytopenie und eine vergrößerte unreife Thrombozytenfraktion (Immature Platelet Fraction, IPF).

Tabelle

Fallinterpretation und Differenzialdiagnose

Die richtige Antwort auf das März-Quiz lautet:

Akute lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ (B-ALL)


Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Anämie und Thrombozytopenie:  (HGB erniedrigt, PLT erniedrigt)
  • Normale Leukozytenzahl und  keine Erhöhung der reaktiven Lymphozyten: (HFLC = 0)  
  • Vorhandensein von Blasten: („Blasts?“-Flag und Ausstrichmorphologie)                                            

 

Fallgeschichte

Ein 14-jähriges Mädchen wurde mit Verdacht auf eine Infektion beim Hausarzt vorstellig. Ihr Allgemeinzustand war schlecht: Sie war fiebrig, matt und nass geschwitzt. Bei der Differenzialzählung der Blutprobe, die vom Arzt ins Krankenhaus geschickt wurde, zeigte sich eine Thrombozytopenie und Anämie verbunden mit einer relativen Lymphozytose. Bei der Untersuchung am Analysesystem wurde der „Blasts?“-Flag ausgelöst, ein „Atypical Lympho?“-Flag hingegen wurde nicht angezeigt, sodass auf ein Fehlen reaktiver Lymphozyten geschlossen werden konnte. Ein Ausstrich des peripheren Bluts bestätigte das Vorliegen kleiner blastenartiger Zellen und das Fehlen heterogener, atypischer Lymphozyten.

Ergebnisse

Obwohl der schlechte Allgemeinzustand des Mädchens eine Infektion vermuten ließ, waren keine anderen klinischen Zeichen eines Infekts, wie etwa aktivierte Lymphozyten (HFLC erhöht, Anzeige des „Atypical Lympho?“-Flags) oder aktivierte neutrophile Granulozyten (NEUT-SFL erhöht, Vorliegen einer Neutrophilie), zu beobachten. Tatsächlich verwiesen die Anämie und Thrombozytopenie auf eine andere Ätiologie. Darüber hinaus war durch das Vorliegen kleiner Zellen, die Blasten ähnelten (28 %, Morphologie entsprechend dem Subtyp L1), die Wahrscheinlichkeit einer akuten lymphatischen Leukämie gegeben. Die Immunphänotypisierung (CD34+, TDT+, CD19+, CD10+, CD79a+, negativ für Oberflächen- oder zytoplasmatische Immunglobuline) und die genetische Untersuchung bestätigten die Diagnose einer akuten lymphatischen Leukämie der B-Zellreihe mit einer Translokation des TEL- (ETV6) und des AML1-Gens (RUNX1) auf den Chromosomen 12 und 21 (ehemals Common-/Vorläufer-B-Zell-Lymphom). Akute lymphatische Leukämien der B-Zellreihe sind in der Regel mit Knochenmarkinfiltration und somit mit erniedrigten Thrombozytenzahlen und einer großen unreifen Thrombozytenfraktion assoziiert. Entsprechend wurde eine Behandlung für eine akute lymphatische Leukämie im Kindesalter eingeleitet.

 

Erläuterung des Flags „Blasts?“

Die Messung im WPC-Kanal wurde ausgelöst, nachdem im WDF-Kanal Auffälligkeiten bei der Population der Lymphozyten (erhöhte mittlere Fluoreszenzintensität) und der neutrophilen Granulozyten (NEUT-SSC erniedrigt) festgestellt wurden. Nach der Markierung mit den WPC-Reagenzien sind in den Proben von Normalgesunden im WPC-Scattergramm (SSC-FSC) infolge der Unterschiede in der Lipidzusammensetzung zwei Lymphozytenpopulationen unterscheidbar: eine Population, die nach WPC-Reagenzienbehandlung eine verminderte Größe aufweist, und eine Population, die größere Zellen umfasst. Bei dieser B-ALL-Probe ermittelte der Flagging-Algorithmus eine anormal große Population an Lymphozyten mit verminderter Größe, was zur Auslösung des Flags „Blasts?“ führte.

 

Differenzialdiagnose

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Pelger-Huet-Anomalie

Die Pelger-Huet-Anomalie ist eine autosomal-dominant vererbte genetische Störung, die durch neutrophile Granulozyten mit hyposegmentiertem Kern charakterisiert ist. Bei homozygoten Trägern kommt es zu Entwicklungsverzögerungen, Epilepsie und Anomalien im Stütz- und Halteapparat. Bei der vorliegenden Patientin wurde im Ausstrich des peripheren Bluts eine Pseudo-Pelger-Zelle gefunden. Diese Zellen sind gelegentlich bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) anzutreffen. In seltenen Fällen treten sie auch bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) auf. Allerdings haben Patienten mit einer Pelger-Huet-Anomalie ein normales Blutbild und keine Blasten im peripheren Blut, sodass diese Erkrankung hier unwahrscheinlich ist.

Mononukleose

Die infektiöse Mononukleose – auch bekannt als Pfeiffersches Drüsenfieber oder „Kissing Disease“ – wird durch eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus, einem DNA-Virus der Familie der Herpesviren, hervorgerufen. Sie ist gekennzeichnet durch Lymphozytose, Fieber, Halsschmerzen und eine Lymphadenopathie. Im Ausstrich des peripheren Bluts von Mononukleose-Patienten imponiert eine Vielzahl unterschiedlicher Entwicklungsstufen von atypischen reaktiven Lymphozyten (heterogene Lymphozytenmorphologie). Bei diesem Fall wurde indes keine absolute Lymphozytose beobachtet. Vielmehr war die Lymphozytenpopulation im WDF-Scattergramm in Form einer kompakten Punktwolke zu sehen, bei gleichzeitigem Fehlen von reaktiven Lymphozyten. Eine extreme Thrombozytopenie ist bei Patienten mit infektiöser Mononukleose nicht zu beobachten.

Burkitt-Lymphom/-Leukämie

Vom Burkitt-Lymphom sind mehrheitlich Kinder betroffen. Dabei zeigen sich eine massive Lymphadenopathie und häufig eine Knochenmarkinfiltration, die mitunter zu Anämie und Thrombozytopenie führt. Die beim Burkitt-Lymphom zu beobachtenden Lymphozyten sind durchweg groß und haben ein niedriges Kern-Zytoplasma-Verhältnis. Das Zytoplasma dieser Zellen ist stark basophil, mit einer stärkeren Vakuolenbildung als sie bei dieser Fallgeschichte beobachtet wurde. Zudem zeigen die Burkitt-Blasten im WDF-Kanal eine ausgeprägte Fluoreszenzintensität, was hier ebenfalls nicht der Fall war. Der hier abgebildete periphere Blutausstrich enthielt kleinere Blasten (Typ L1 bzw. L2) und zeigte weder eine intensive basophile Anfärbung noch Vakuolisierung. Angesichts der grundverschiedenen Therapie ist die diagnostische Abgrenzung der akuten lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ gegenüber dem Burkitt-Lymphom von großer Wichtigkeit: Patienten mit Burkitt-Lymphom müssen mit einem Therapieprotokoll für reifzellige Lymphome behandelt werden.

Grunderkrankung

Akute lymphatische Leukämie im Kindesalter

Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) handelt es sich um eine maligne, klonale Erkrankung des Knochenmarks, bei der frühe Lymphozytenvorläufer proliferieren und normale hämatopoetische Zellen ersetzen. Zum Zeitpunkt der Präsentation können die leukämischen Blasten bereits systemisch, und nicht nur begrenzt auf das Knochenmark, vorhanden sein. Extramedullär sind insbesondere Thymus, Leber, Milz, Lymphknoten, Hoden und das Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt. Die ALL ist mit beinahe einem Drittel aller pädiatrischen Krebsfälle die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Einen Häufigkeitsgipfel erreicht die Erkrankung bei Kindern im Alter zwischen 3 und 5 Jahren. Vor 1948 lag die mediane Überlebenszeit von Kindern mit ALL bei 2 Monaten ab Diagnose. Die Heilungsrate hat sich seitdem jedoch dramatisch verbessert und liegt heute bei fast 80 %.

Obwohl einige Erkrankungsfälle mit hereditären genetischen Syndromen wie dem Down-Syndrom oder der Fanconi-Anämie in Zusammenhang stehen, wurden auch Umwelteinflüsse als mögliche Ursachen untersucht (ionisierende Strahlung, chemische Noxen, Viren und Bakterien). Inzwischen ist allgemein anerkannt, dass es sich bei der kindlichen ALL nicht um ein einziges, sondern um ein biologisch vielfältiges Krankheitsbild mit einer steigenden Zahl an gut definierten Untergruppen handelt, die ausgehend von den genetischen Anomalien unterschieden werden. So führen beispielsweise Chromosomentranslokationen zu chimären Fusionsgenen, die als stabile, sensitive Marker für Diagnose, Therapiedesign und Monitoring des Ansprechens auf die Behandlung fungieren. Diese Translokationen können pränatal stattfinden, weshalb sie als primärer Auslöser der ALL eingestuft werden.1 Der daraus hervorgehende, klinisch stumme präleukämische Klon kann dann bis zu 14 Jahre später durch ein sekundäres Ereignis („Second Hit“), z. B. eine Infektion oder Chemikalienexposition, eine akute Leukämie induzieren.

Die Verbreitung der auf der Molekularebene unterschiedenen Subgruppen der ALL ist je nach Alter unterschiedlich. Es werden drei große Altersgruppen differenziert: (a) Säuglinge unter einem Jahr, (b) Kinder von 2 bis 10 Jahren und (c) Erwachsene. Jede dieser Untergruppen hat eigene klinische Merkmale und Prognosefaktoren. Einer der Gründe für die heutzutage guten Überlebensraten bei ALL ist die Anwendung von risikoadaptierten Therapieprotokollen, die die Heilungsrate für Hochrisikopatienten verbessern und gleichzeitig die Toxizität der Behandlung bei Patienten mit niedrigerem Risiko begrenzen.

Der klinische Verlauf bei einer ALL ist in der Regel kurz und geht mit Symptomen einher, die sich aus der Knochenmarkdepression (seltener bei Kindern) ergeben. Die Anämie kann zu Blässe, Müdigkeit, Tachykardie und Dyspnoe führen; die erniedrigte Granulopoese kann Fieber und eine Infektanfälligkeit zur Folge haben, während die herabgesetzte Thrombopoese mit Purpura sowie einer Bluterguss- und Blutungsneigung vergesellschaftet sein kann. Knochenschmerzen wegen der leukämischen Infiltration der Knochen sind bei mindestens 50 % der Kinder anzutreffen. Auch eine Infiltration der Gelenke ist möglich, die zu einer Arthralgie führen kann, die mit der Arthralgie bei der juvenilen rheumatoiden Arthritis vergleichbar ist. Bei Leukämie mit meningealer Beteiligung sind Kopfschmerzen, Erbrechen sowie Zeichen einer Hirnhautreizung, eines erhöhten intrakraniellen Drucks und von Hirnnervenlähmungen möglich. In Verbindung mit einer T-ALL kommt es häufig zu einer Verlegung der oberen Hohlvene durch infiltrierte anteriore mediastinale Lymphknoten, was zu einer röntgenologisch sichtbaren Verbreiterung des Mediastinums führt. Körperliche Symptome und Anzeichen können ausbleiben oder auf eine Lymphknotenvergrößerung beschränkt sein. Auch Leber und Milz können vergrößert sein.

Die Anfangsdiagnose einer ALL wird durch eine vollständige Anamnese, körperliche Untersuchung und die Auswertung der Blut- und Knochenmarkmorphologie, gefolgt von zytochemischen, biochemischen, immunologischen, chromosomalen, molekulargenetischen und zytokinetischen Untersuchungen gestellt.

Zu den typischen Laborbefunden bei der Diagnose gehört eine Leukozytose von bis zu 100 x (109/L). Bei allen multivariaten Analysen der Blutbildparameter hat sich die initiale Leukozytenzahl als aussagekräftigster Prädiktor erwiesen. Häufig wird eine normochrome, normozytäre Anämie mit einer Hämoglobinkonzentration von unter 100 g/L beobachtet. Die Thrombozytenzahl kann weniger als 50 x (109/L) betragen, wobei dies laut einigen Untersuchungen für eine schlechte Prognose steht. Bei rund einem Drittel der pädiatrischen Patienten ist die Leukozytenzahl jedoch normal oder erniedrigt, und in 15 % der Fälle ist die Thrombozytenzahl unauffällig. In den Ausstrichen des peripheren Bluts zeigen sich beinahe immer vereinzelte Lymphoblasten, und die Anzahl der Blasten korreliert direkt mit der Prognose.

Literature acute lymphoblastic leukaemia

  1. Greaves MF (2002): Childhood Leukaemia. British Medical Journal 324: 283-287
  2. Friedmann AM, Weinstein HJ (2000): The role of prognostic features in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia. The Oncologist 5: 321-328
  3. Greaves MF (1997): Aetiology of acute leukaemia. Lancet 349: 344-349

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