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Was ist die Ursache der Leukozytose, Anämie und Thrombozytopenie? Vitamin-B12- oder Folsäuremangel
Akute myeloische Leukämie (AML)
Bakterielle Sepsis
Chronische myeloische Leukämie (CML)


Fall des Monats - Online Version:

Die richtige Antwort auf das Juni-Quiz lautet:

Akute myeloische Leukämie (AML).

 

 

Scattergramme und Mikroskopie

Hintergrund: Ein 59-jähriger Mann unter Therapie einer bekannten Erkrankung

Abnormale Lymphozyten- und Monozytenpopulationen waren im WDF-Scattergramm sichtbar, was das Flag „Blasten/Abn Lympho?“ ausgelöst hätte. In Kombination mit der WPC-Analyse wurde aber nur das Flag „Blasten?“ angezeigt.
Das WPC-Scattergramm zeigte, dass keine abnormalen Lymphozyten vorhanden waren.
Das SSC-FSC-Scattergramm des WPC-Kanals führte zum Verdacht auf Blasten.
Die PLT-F-Analyse zeigte eine Thrombozytopenie mit einer normalen unreifen Thrombozytenfraktion (Immature Platelet Fraction, IPF).
Peripherer Blutausstrich
 

Tabelle

GRUNDERKRANKUNG

Myelodysplastische Syndrome (1, 2)

Unter den myelodysplastischen Syndromen (MDS) – in der Vergangenheit auch Präleukämie genannt – wird eine heterogene Gruppe an klonalen Erkrankungen des blutbildenden Systems verstanden. Sie zeichnen sich durch eine hyperproliferative, aber ineffektive Hämatopoese (mit nachfolgenden Zytopenien), eine Dysplasie in einer oder mehr Zellreihen und ein erhöhtes Risiko für eine Progression zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) aus. Das MDS umfasst eine Gruppe von Erkrankungen mit Schädigungen der pluripotenten Stammzellen. Folglich können alle Zelllinien betroffen sein. Zu den klinischen Manifestationen gehören meist Anämie und/oder Thrombozytopenie, sodass oftmals in regelmäßigen Abständen Blut transfundiert werden muss. Am Ende der Erkrankung stehen ein Knochenmarkversagen und der Tod infolge von Blutungen bzw. Infektionen oder – bei rund 30–40 % der Patienten – eine AML. Die Ätiologie des MDS ist weitgehend ungeklärt. Bei 90 % der Fälle tritt die Erkrankung spontan als „primäres MDS“ auf, während lediglich 10 % als „sekundäres MDS“ und damit als Komplikation einer Chemotherapie, Bestrahlung oder einer anderen genotoxischen Exposition eingestuft werden.

Zur Prognose des Krankheitsverlaufs und zur Therapieplanung können die verschiedenen Krankheitsbilder in eine Reihe von Untergruppen unterteilt werden, jeweils abhängig von den beteiligten Zelllinien. Einige der vormals zur MDS-Gruppe gehörenden Erkrankungen wurden durch die neuen WHO-Kriterien neu zugeordnet. So wird etwa die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) vom MDS-Typ mit einer proliferativen monozytären Zellreihe nun der Gruppe der myelodysplastischen Syndrome/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN) zugeordnet.

Die aktuellste Überarbeitung der WHO-Klassifizierung (2008) ist nachstehend aufgeführt:

  • Refraktäre Zytopenien mit unilineärer Dysplasie (RCUD): refraktäre Anämie (RA), refraktäre Neutropenie (RN) oder refraktäre Thrombozytopenie (RT)
  • Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)
  • Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD)
  • Refraktäre Anämie mit Blastenexzess -1 und -2 (RAEB-1 und RAEB-2)
  • Myelodysplastisches Syndrom – unklassifiziert (MDS-U)
  • MDS assoziiert mit isolierter del(5q) (Deletion auf dem langen Arm [q] von Chromosom 5)
  • Myelodysplastisches Syndrom im Kindesalter
  • Refraktäre Zytopenie im Kindesalter

 

Sekundäres myelodysplastisches Syndrom

Sowohl die Chemo- als auch die Strahlentherapie im Rahmen der Krebsbehandlung sind genotoxisch und können klonale Veränderungen, die ursächlich für sekundäre maligne Erkrankungen sind, hervorrufen. Dies trifft am häufigsten auf Alkylanzien, Epipodophyllotoxine und Anthrazykline zu. Patienten mit einer vorausgehenden Krebsdiagnose haben ein überdurchschnittlich hohes Risiko, später ein MDS zu entwickeln. Ein sekundäres MDS ist rasch progredient, und bei vielen Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine AML vor.

 

Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (3)

Die refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) ist ein myelodysplastisches Syndrom, bei dem mehr als eine hämatopoetische Zelllinie dysplastisch verändert ist und eventuell auch eine isolierte Uni- oder Bizytopenie zu beobachten ist. Weiterhin kennzeichnend sind das Fehlen von Blasten oder ein nur minimaler Blastenanteil (< 1 %) im peripheren Blut, weniger als 5 % Blastenanteil im Knochenmark und das Fehlen von Auer-Stäbchen. Wenngleich es zur Diagnose einer Zytopenie empfohlene Grenzwerte für die unterschiedlichen Zellreihen gibt, schließt ihr Verfehlen eine RCMD nicht zwangsläufig aus, sodass die Diagnose bei Vorliegen unterstützender morphologischer oder zytogenetischer Faktoren dennoch gestellt werden kann. Fälle mit einem Blastenanteil von 2–4 % im peripheren Blut und ohne Auer-Stäbchen sollten als RAEB-1 klassifiziert werden. Patienten mit einer Panzytopenie oder 1%igem Blastenanteil im peripheren Blut und Fehlen von Auer-Stäbchen werden als myelodysplastisches Syndrom – unklassifiziert (MDS-U) eingestuft. Bei Vorhandensein von Auer-Stäbchen wird die Diagnose einer RAEB-2 gestellt. Die RCMD macht rund 30 % der MDS-Fälle aus. Der klinische Verlauf wird durch die betroffenen Zelllinien und das Ausmaß der Zytopenie und Dysplasie bestimmt und ist daher ganz unterschiedlich. Das mediane Überleben liegt bei 30 Monaten, aber Patienten mit komplexen zytogenetischen Anomalien haben eine deutlich schlechtere Prognose. Daneben ist ein prozentualer Blastenanteil im Knochenmark von 3,5 % mit einem kürzeren Überleben assoziiert (4), und RCMD-Patienten mit einem Blastenanteil von 1 % haben im Vergleich zu RCMD-Patienten ohne Blasten im peripheren Blut (5) eine kürzere Überlebensdauer.

INTERPRETATION UND DIFFERENZIALDIAGNOSE

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

 

Fallgeschichte

Zwei Tage vor der hier dargestellten Blutuntersuchung hatte der 59-jährige Mann aufgrund von Abgeschlagenheit und erhöhter Blutergussneigung seinen Hausarzt aufgesucht, der ihn ins Krankenhaus überwies. Dort wurde nachfolgend die Diagnose einer leichtgradigen refraktären Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD), eine Form des myelodysplastischen Syndroms (MDS), gestellt. Zunächst wurde im Knochenmark ein Blastenanteil von weniger als 5 % festgestellt. Dadurch konnte eine akute myeloische Leukämie, die durch einen Blastenanteil von über 20 % gekennzeichnet ist, ausgeschlossen werden. Die geringen Blastenzahlen schlossen auch eine refraktäre Anämie mit Blastenexzess aus. Daneben war außerdem eine chronische myelomonozytäre Leukämie unwahrscheinlich, da die Monozytenzahlen unter 1000/µl lagen. Folglich wurde umgehend die Suche nach einem geeigneten allogenen Knochenmarkspender eingeleitet.

 

Fallergebnisse

Der Patient litt unter Anämie und Thrombozytopenie mit einer ineffektiven Erythropoese (keine erhöhten Retikulozytenzahlen) und einer ineffektiven Thrombopoese (keine Erhöhung der Fraktion unreifer Thrombozyten). Darüber hinaus zeigten sich bei der Erythropoese Anzeichen für eine Dysplasie, und zwar in Form eines Vorkommens von Erythrozytenfragmente. Auch die Leukozyten waren mitunter auffällig: Die deutlich verminderte Granularität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-SSC; 106,1 Kanäle, verglichen mit 140–160 Kanälen bei Gesunden) schloss ebenfalls die Möglichkeit einer Dysplasie ein. Und in der Tat zeigten sich beim Ausstrich des peripheren Bluts dysplastisch veränderte neutrophile Granulozyten mit nicht- bis hypogelappten Kernen (Pseudo-Pelger-Zellen) und Hypogranulation. Die Leukozytendifferenzialzählungen waren trotz Vorliegen einer leichten absoluten Monozytose unauffällig, und auch aktivierte oder atypische Lymphozyten waren nicht anzutreffen, sodass ein Infekt ausgeschlossen werden konnte. Zudem waren die Monozytenzahlen nur geringfügig erhöht, was eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ausschloss, die in der Regel mit Monozytenzahlen von weit über 1000/µl vergesellschaftet ist. Bereits das hämatologische Analysengerät hatte den Verdacht auf Blasten aufgeworfen. Dies wurde dann durch die mikroskopische Untersuchung bestätigt (1 %; Daten nicht gezeigt).

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.


Akute myeloische Leukämie (AML) unter Chemotherapie

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist durch die Akkumulation von malignen myeloischen Zellen (Blasten) charakterisiert. Ferner sind eine Leukozytose mindestens einer myeloischen Zelllinie und ein Blastenanteil im Knochenmark von mehr als 20 % kennzeichnend. Die AML kann als AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen klassifiziert werden, sofern morphologisch eine multilineäre Dysplasie besteht, anamnestisch MDS oder myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN) bekannt sind oder MDS-assoziierte genetische Anomalien vorliegen. Eine Chemotherapie kann zur Zytopenie führen und auch die Anämie, Thrombozytopenie und den geringen Blastenanteil erklären. Allerdings ist sie auch mit einem Anstieg des Erythrozytenvolumens verbunden (MacroR und MCV erhöht), als Folge der Unterdrückung der Zellteilung durch die Chemotherapeutika. Beim Patienten im Junifall ist der prozentuale Anteil an makrozytären Erythrozyten jedoch erniedrigt anstatt erhöht, weshalb eine AML unter Chemotherapie unwahrscheinlich ist.

 

Aplastische Anämie

Die aplastische Anämie kann erblich bedingt sein, wie z. B. bei der Fanconi-Anämie, oder durch eine Exposition gegenüber Chemikalien, Arzneimitteln oder Viren, wie u. a. dem Epstein-Barr-Virus, hervorgerufen werden. Die Ursache aplastischer Anämie ist wahrscheinlich eine verringerte Anzahl an pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen und die damit verbundene Herabsetzung der Hämatopoese. Dies führt zu einer Panzytopenie, d. h. zu einer verminderten Anzahl sämtlicher Blutzellarten: Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten. Die reduzierte Kapazität der Stammzellen zur Besiedlung des Knochenmarks führt außerdem zu einer Knochenmarkaplasie, nicht jedoch zu einer Dysplasie, wie bei den hier gezeigten neutrophilen Granulozyten. Zudem ist die Leukozytenzählungen bei diesem Patienten ohne Befund, sodass keine Panzytopenie vorliegt. Zusammengenommen machen diese Beobachtungen eine aplastische Anämie unwahrscheinlich.

 

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Bei der CMML handelt es sich um eine klonale Erkrankung mit myelodysplastischen sowie auch myeloproliferativen Merkmalen. Das mediane Alter bei Diagnose der CMML liegt bei 65 bis 75 Jahren. Männer sind zweimal häufiger betroffen als Frauen. Die genaue Ätiologie ist nicht bekannt, als Ursachen werden aber eine berufs- und umweltbedingte Exposition gegenüber Karzinogenen, ionisierender Strahlung und zytotoxischen Agenzien diskutiert. Die CMML präsentiert sich hämatologisch heterogen als isolierte Monozytose bis hin zur Myelodysplasie oder als kombinierte myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankung bis hin zur eindeutig myeloproliferativen Erkrankung mit Leukozytose und Splenomegalie ähnlich der chronischen myeloischen Leukämie. Ein diagnostisches Kriterium der CMML ist eine Monozytenzahl im peripheren Blut von über 1000/µl, wobei die absolute Leukozytenzahl erhöht, normal oder auch erniedrigt sein kann. Die bei dem vorgestellten Fall zu beobachtenden Dysplasiezeichen (NEUT-SSC erniedrigt) und das geringe Verhältnis von neutrophilen Granulozyten zu Monozyten (< 5) lassen eine CMML vermuten. Allerdings ist die Monozytose ein wesentliches Diagnosekriterium der CMML, sodass ihr Fehlen (MONO# < 1000/µl) hier zum Ausschluss der CMML dienen kann.

LITERATUR

Literatur zu den myelodysplastischen Syndromen:

1.     Brunning RD, Orazi A, Germing U, et al. (2007): Myelodysplastic Syndromes/neoplasms, overview. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 49–52

2.     Adès L, Itzykson R, Fenaux P (2014): Myelodysplastic syndromes. Lancet: elektronische Vorabpublikation

Literatur zur RCMD:

3.     Brunning RD, Bennett JM, Matutes E, et al. (2007): Refractory cytopenia with multilineage dysplasia. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 49–52

4.     Wang H, Wang XQ, Xu XP, et al. (2009): Bone marrow blasts level predicts prognosis in patients with refractory cytopenia with multilineage dysplasia. Eur J Haematol 83 (6): 550–558

5.     Knipp S, Strupp C, Gattermann N, et al. (2008): Presence of peripheral blasts in refractory anemia and refractory cytopenia with multilineage dysplasia predicts an unfavourable outcome. Leuk Res 32 (1): 33–37

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