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Was ist die Ursache der Leukozytose, Anämie und Thrombozytopenie? Vitamin-B12- oder Folsäuremangel
Akute myeloische Leukämie (AML)
Bakterielle Sepsis
Chronische myeloische Leukämie (CML)


Fall des Monats - Online Version:

DIE RICHTIGE ANTWORT AUF DAS JULI-QUIZ LAUTET:

Akute myeloische Leukämie (AML) unter Chemotherapie: AML mit abnormen Eosinophilen im Knochenmark

Scattergramme und Mikroskopie

Das WDF-Scattergramm zeigte eine Leukozytose mit einer vergrößerten Monozytenpopulation und die Präsenz unreifer Granulozyten (IG). Ohne Reflex- Analyse im WPC-Kanal hätten die hochfluoreszierenden Zellen das Flag „Blasten/Abn Lympho?“ ausgelöst.
Das WNR-Scattergramm zeigte das Vorhandensein kernhaltiger roter Blutzellen (Nucleated Red Blood Cells, NRBC).
Das SSC-FSC-Scattergramm des WPC-Kanals zeigte das Vorhandensein von Blasten.
Eine Thrombozytopenie mit einer leicht erhöhten prozentualen (IPF%) und einer normalen absoluten (IPF#) unreifen Thrombozytenfraktion konnten vom PLT-F-Scattergramm abgeleitet werden.
Peripherer Blutausstrich
Knochenmarkausstrich

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Anämie: HGB und HCT erniedrigt
  • Ineffektive Thrombopoese: PLT und IPF# erniedrigt
  • Leukozytose mit Vorliegen des Flags „Blasts?“
  • Nachweis von unreifen Zellen durch das XN Analysengerät:
    • 2,1 % NRBC
    • 18,8 % IG
    • Ungewöhnlich hohe Fluoreszenzintensität der Eosinophilen (WDF-Scattergramm)
  • Vorhandensein von Blasten in den Ausstrichen des peripheren Bluts und Knochenmarks

 

Fallgeschichte

Der vorgestellte 54-jährige Mann wurde mit hohem Fieber ins Krankenhaus eingewiesen. Zur Untersuchung seiner Erkrankung wurde ein vollständiges Blutbild mit Leukozyten-Differenzialzählung (CBC-Diff) angefordert.

 

Fallergebnisse

Das Blutbild zeigte eine Anämie mit schwerer Thrombozytopenie. Zusammen mit einer erniedrigten Anzahl an unreifen Thrombozyten (IPF#) weist dies auf eine ineffektive Erythropoese und Thrombopoese hin. Darüber hinaus zeigte sich im WDF-Scattergramm über den Monozyten eine zahlenmäßig vergrößerte Population von Zellen mit hoher Fluoreszenzintensität, was ein Hinweis auf das Vorliegen von Blasten ist. Dies löste im WPC-Kanal eine Reflex-Messung aus, die das Vorhandensein von Blasten bestätigte und der Grund für die Anzeige des „Blasts?“-Flags war. Daneben lagen im peripheren Blut Erythroblasten (2,1 % NRBC) und eine große Anzahl an unreifen Granulozyten (18,8 % IG) vor. Die Kombination dieser Befunde – ineffektive Erythropoese und Thrombopoese sowie das Vorliegen von Blasten, kernhaltigen Erythrozytenvorstufen und unreifen Granulozyten – deutete auf eine leukämische Knochenmarkinfiltration und Unterdrückung der normalen Hämatopoese hin. Eine neoplastische Erkrankung wie etwa eine akute Leukämie oder chronische myeloische Leukämie (CML) waren daher wahrscheinlich. Die Morphologie der Zellen im peripheren Blut- und im Knochenmarkausstrich, namentlich Myeloblasten vom Typ 1 bis 3 und monozytäre Blasten, lieferte die Bestätigung der Blastenhypothese. Ferner ließ auch das Vorhandensein von abnormen eosinophilen Vorläuferzellen mit basophiler und eosinophiler Granulation eine AML-M4eo am wahrscheinlichsten erscheinen. Die stärkere Fluoreszenzintensität der Eosinophilen (unreife abnorme Eosinophile) untermauerte den Befund von abnormen Zellen im ausgestrichenen peripheren Blut und Knochenmark. Die Suppression der normalen Hämatopoese infolge der Knochenmarkinfiltration kann schließlich eine Infektion begünstigen. Und in der Tat können die erhöhte Zahl aktivierter neutrophiler Granulozyten (NEUT-SFL erhöht) und das Vorliegen von unreifen Granulozyten auf eine Infektion hinweisen, wodurch das Fieber des Patienten erklärt würde.

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Vitamin-B12- oder Folsäure-Mangel

Der Mensch kann Vitamin B12 (Cobalamin) und Folsäure (Folat) nicht selbst synthetisieren, sodass diese Stoffe mit der Nahrung zugeführt werden müssen. Während sich ein Cobalamin-Mangel nur über viele Jahre hinweg entwickeln kann, da der Körper große Speichervorräte anlegt, kann es bereits nach vier bis fünf Monaten einer verringerten Aufnahme zu einem Folat-Mangelzustand kommen.

Bei einem Cobalamin- und Folat-Mangel ist die DNA-Synthese beeinträchtigt, wodurch es zu einer Herabsetzung der Zellteilung und zur ovalen Makrozytose der Erythrozyten kommt. Wie im vorliegenden Fall führt dies zu einer hyperchromen makrozytären Anämie, ist in der Regel jedoch nicht mit einer derart schweren Thrombozytopenie, Leukozytose oder hohen Konzentration an unreifen Granulozyten vergesellschaftet. Zudem kann durch einen Mangel an Cobalamin und Folat eine Hypersegmentierung der neutrophilen Granulozyten auftreten, wohingegen der Parameter NEUT-SSC bei diesem Patienten (155,1 Kanäle) im Normbereich lag (140–160 Kanäle). Noch viel eher als ein Vitamin-B12- oder ein Folsäure-Mangel ist der wichtigste Hinweis auf eine neoplastische Erkrankung natürlich weiterhin das Vorhandensein von Blasten. Die hyperchromen makrozytären Zellen wurden bei diesem Patienten womöglich durch die Chemotherapie oder durch einen zugrundeliegenden sekundären Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure hervorgerufen. Bei diesen handelt es sich allerdings nicht um die Primärdiagnose.

 

Bakterielle Sepsis

Die bei dem Patienten zu beobachtenden hochfluoreszenten neutrophilen Granulozyten (NE-SFL erhöht) und unreifen neutrophilen Granulozyten (18,8 % IG) können auf eine bakterielle Sepsis hinweisen. Die beobachteten Blasten und abnormen Eosinophilen machen eine bakterielle Sepsis als Hauptdiagnose hingegen unwahrscheinlich. Eine Infektion auf dem Boden einer Knochenmarkinfiltration könnte die Ursache des beobachteten Fiebers sein und ist eher anzunehmen als eine Bakteriensepsis.

 

Chronische myeloische Leukämie (CML)

Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) haben einen Blastenanteil im peripheren Blut oder Knochenmark von unter 20 %. Eine schwere Thrombozytopenie, wie bei diesem Patienten, tritt jedoch nicht auf. Zusätzlich liegen die Leukozytenzahlen bei den meisten CML-Fällen oberhalb von 50.000/µl und häufig zeigt sich im peripheren Blut und dem Knochenmark eine Basophilie. Diese beiden Merkmale der Erkrankung waren bei dem vorliegenden Patienten nicht anzutreffen. Die Gesamtzahl der Blasten im Knochenmark lag bei 30 % und das Vorliegen der Inversion von Chromosom 16, inv(16), erhärtete die Diagnose einer AML M4 mit Eosinophilie (AML-M4eo).

 

 

Grunderkrankung

Akute Leukämie

Die akute Leukämie imponiert in der Regel durch plötzliches Fieber, Blässe und Purpura, also jeweils durch Hinweise auf ein Knochenmarkversagen. Im Blutbild zeigen sich typischerweise Granulozytopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Im peripheren Blut ist häufig ein deutlicher Anstieg proliferierender Zellen zu beobachten, aber auch aleukämische Formen sind keine Seltenheit. Die Ursache der akuten Leukämie ist weiterhin ungelöst, wenngleich bestimmte Faktoren mitverantwortlich gemacht werden, so etwa Strahlung, Chemikalien und Arzneimittel, genetische Faktoren und Viren. Das zunehmende Wissen über die Biologie und Molekulargenetik der akuten Leukämie hat zu Behandlungsansätzen geführt, durch welche die noch vor drei Jahrzehnten stets tödlich verlaufende Erkrankung heute bei intensiver Behandlung und insbesondere bei Kindern mit einer erfreulich hohen Langzeitüberlebensrate verbunden ist. Die akute Leukämie ist selten, kann aber in jedem Lebensalter auftreten. Eine Häufigkeitsspitze findet sich im frühen Kindesalter und bei älteren Menschen nimmt die Inzidenz mit steigendem Alter schrittweise zu. Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Form der akuten Leukämie im Kindesalter, wohingegen die akute myeloische Leukämie (AML) bei Erwachsenen 75 % aller Krankheitsfälle ausmacht. Die klinischen Symptome der Organinfiltration durch Leukämiezellen (die bei der ALL häufig beobachtete generalisierte Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie) sind nicht charakteristisch für die AML. Allerdings sind Knochenschmerzen und eine Druckschmerzhaftigkeit der Knochen übliche Manifestationen.

 

Akute myeloische Leukämie (AML)

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist außergewöhnlich heterogen und spiegelt die Komplexität der myeloischen Zelldifferenzierung wider. Bei der Ätiologie der AML geht man von einem mehrstufigen Prozess aus: Veränderungen in Genen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, führen zu einer Beeinträchtigung der myeloischen Differenzierung, während eine zweite genetische Transformation die Proliferation oder das Überleben von transformierten Zellen begünstigt. Die aus diesem Prozess hervorgehenden Klone der hämatopoetischen Zellen zeigen eine massiv erhöhte Zellteilung und eine gleichzeitige Unterdrückung der Apoptose. In der Auswertung mit dem hämatologischen Analysengerät können sich zirkulierende leukämische Blasten zeigen, die endgültige Diagnose muss aber durch die Zellmorphologie, Zytochemie, Durchflusszytometrie, Immunhistochemie/Immunfluoreszenz, Zytogenetik und molekulare Genetik gestellt werden. Die Ergebnisse des Blutanalysenautomaten bieten jedoch wertvolle Hilfestellung für die Auswahl weiterer diagnostischer Tests.

Die French-American-British- (FAB-)Klassifizierung ist im Bereich der AML allgemein als hilfreiche und reproduzierbare Klassifizierung anerkannt.(1) Die acht FAB-Subtypen der AML werden anhand folgender Kriterien definiert: Prozentsatz an Blasten, positive zytochemische Reaktion auf Myeloperoxidase (MPO), Vorliegen der wichtigsten Zelltypen gemäß Morphologie und Esterase-Zytochemie sowie dem Immunphänotyp.

Tabelle 1: FAB-Subtypen der akuten myeloischen Leukämie

  • AML-M0: MPO-negativ; Blasten nicht charakteristisch; Expression des myeloischen Markers CD13 oder CD33 auf den Blasten; negativ für lymphatische Marker
  • AML-M1: Knochenmark enthält mindestens 90 % mittelgroße bis große Blasten; wenig Granula, Auer-Stäbchen oder Vakuolen; > 3 % der Blasten MPO-positiv
  • AML-M2: > 10 % der Knochenmarkzellen sind bis zum oder über das Promyelozytenstadium hinaus differenziert, Blasten 30–90 %; Auer-Stäbchen; chromosomale Translokation t(8;21) bei 18 % der Patienten
  • AML-M3: In der Regel Vorliegen von hypergranulierten oder mikrogranulierten Promyelozyten; Faggot-Zellen; stark MPO-positiv; Assoziation mit Chromosomentranslokation t(15;17)
  • AML-M4: Sowohl myeloische als auch monozytäre Differenzierung; Blastenanteil im Knochenmark > 30 %, oftmals mit monozytären Merkmalen; > 5 % Monoblasten, Promonozyten und Monozyten im peripheren Blut mit unspezifischer Esterase- (NSE-)Positivität (in Verbindung mit dem Esterase-Verfahren können Zellen mit sowohl NSE als auch dem Granulozytenenzym Chloracetat-Esterase dargestellt werden); möglicher Nachweis einer eosinophilen Variante (AML-M4eo)
  • AML-M5: MPO-Reaktion ist negativ und NSE-Reaktion stark positiv; Lysozymspiegel im Serum und Harn stark erhöht (AML-M5a: große Monoblasten mit hohem Anteil an basophilem Zytoplasma [> 80 %], Vorliegen von Vakuolen und/oder azurophiler Granula möglich; AML-M5b: mehrheitlich Promonozyten und abnorme Monozyten)
  • AML-M6: Anteil von erythroiden Vorläuferzellen von > 50 % und Blasten von > 30 %; intensive Blockpositivität bei Periodic-Acid-Schiff- (PAS-)Färbung mit oder ohne Ringsideroblasten
  • AML-M7: Polymorphe Blastenmorphologie; MPO-negativ; unterschiedliche PAS- und Esterase-Positivität; die Diagnose beruht auf 1) dem Nachweis von Thrombozytenperoxidase mit ultrastruktureller Zytochemie oder 2) der Immunphänotypisierung zur Identifizierung von CD41- oder CD61-Glykoproteinen auf der Oberfläche der Blasten

Im Jahr 2001 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation WHO eine neue Klassifizierung für die hämatopoetischen und lymphatischen Neoplasien (2), die 2008 überarbeitet wurde (3). Ein grundlegendes Prinzip dieser neuen Klassifizierung ist, dass sofern möglich nun alle verfügbaren Informationen, einschließlich der genetischen, immunphänotypischen, biologischen und klinischen Merkmale, zur Definition der einzelnen Krankheitsentitäten herangezogen werden sollen.

Tabelle 2: WHO-Klassifizierung der AML

AML mit wiederkehrenden genetischen Anomalien:

  • AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • AML mit inv(16)(p13.1;q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • Akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • AML mit t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • AML mit t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  • AML mit inv(3)(q21;q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
  • AML (megakaryoblastisch) mit t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
  • AML mit mutiertem NPM1
  • AML mit mutiertem CEBPA

AML mit Myelodysplasie-verwandten Veränderungen
Therapiebedingte myeloische Neoplasien
Akute myeloische Leukämie (nicht weiter spezifiziert):

  • AML mit minimaler Differenzierung
  • AML ohne Ausreifung
  • AML mit Ausreifung
  • Akute myelomonozytäre Leukämie
  • Akute monoblastische und monozytäre Leukämie
  • Akute Erythroleukämie
  • Akute Megakaryoblastenleukämie
  • Akute Basophilenleukämie
  • Akute Panmyelose mit Myelofibrose

Myeloisches Sarkom
Myeloische Proliferationen bei Trisomie 21:

  • Transient anormale Myelopoese
  • Myeloische Leukämie assoziiert mit Trisomie 21

Blastische plasmazytoide dendritische Zell-Neoplasie

Wie auch schon bei vorausgehenden Klassifikationen erkennt die WHO die Bedeutung der Blastenzahlen für die Definition der myeloischen Erkrankungen und die Prognosestellung an. Entsprechend empfiehlt sie: 1) Bestimmung des prozentualen Anteils an Blasten, 2) Beurteilung des Reifegrads und 3) Beurteilung des Dysplasiegrads der neoplastischen Zellen. Nach Möglichkeit sollte eine Leukozyten-Differenzialzählung mit 200 Zellen im peripheren Blut und eine Differenzialzählung der Leukozyten mit 500 Zellen im Ausstrich des Knochenmarkaspirats nach Färbung mit Romanowsky-Methoden erfolgen. Der prozentuale Anteil der Blasten sollte mit der Schätzung der Blastenzahl aus dem histologischen Knochenmarkpräparat korreliert werden. Erythroblasten sind mit Ausnahme der seltenen Fälle einer „reinen“ Erythroleukämie nicht in der Blastenzahl enthalten. Die Bestimmung des Prozentsatzes an CD34-positiven Zellen ist kein Ersatz für die Blastenzählung: Obwohl es sich bei CD34-positiven Zellen in der Regel um Blasten handelt, sind nicht alle Blasten auch CD34-positiv. Ausgenommen der akuten Erythroleukämie bezieht sich der Blastenanteil auf alle kernhaltigen Knochenmarkzellen. Darüber hinaus muss mit der Zytochemie und der Immunphänotypisierung belegt werden, dass die neoplastischen Zellen einer oder mehreren myeloischen Zelllinien angehören, d. h. der granulozytären, monozytären, erythroiden oder megakaryozytären Reihe. Seit die WHO-Klassifizierung genetische Subgruppen umfasst, müssen, wo dies möglich ist, zytogenetische Untersuchungen durchgeführt werden. Dies betrifft sowohl die Erstdiagnose als auch den Verlauf der Erkrankung, um etwaige genetische Entwicklungen zu erfassen.

Die zwei bedeutendsten neuen Aspekte der WHO-Klassifizierung sind 1) die Herabsetzung des Schwellenwerts für die Blasten zur Diagnose der AML von 30 % auf 20 % und 2) die Einstufung in klinische und biologische Subgruppen (Tabelle 2). Patienten, die in keine dieser Subgruppen fallen oder für die keine zytogenetischen Daten vorliegen, erhalten demnach die Diagnose einer nicht weiter spezifizierten AML. Patienten mit wiederkehrenden zytogenetischen Anomalien erhalten die Diagnose einer AML, ungeachtet des Blastenanteils.

Während die FAB-Klassifizierung zwar die morphologische Vielgestaltigkeit der AML erfasste, konnte sie doch nicht immer die genetische oder klinische Vielfalt der Erkrankung widerspiegeln. Dabei können die genetischen Anomalien die biologischen Eigenschaften und den Krankheitsverlauf mitunter einheitlicher voraussagen als die Morphologie. Eine weitere Unterteilung, die heute als bedeutend angesehen wird, betrifft bestimmte biologische Merkmale. Der Verlauf einer AML, die aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) hervorgeht oder MDS-ähnliche Merkmale aufweist, unterscheidet sich ganz signifikant von einer De-novo-AML. Erstere (häufiger bei älteren Menschen anzutreffen) wird mit einer multilineären Dysplasie, zytogenetischen Anomalien mit schlechter Prognose und einem schlechten Therapieansprechen assoziiert. Letztere hingegen (häufiger bei Kindern und jungen Erwachsenen anzutreffen) weist keine multilineäre Dysplasie auf, ist mit einer Zytogenetik mit geringem Risikoprofil verbunden und spricht gut auf die passende Therapie an.

 

AML mit inv(16)(p13.1;q22) oder t(16;16)(p13.1;q22)/AML-M4eo

Die AML mit abnormen Eosinophilen im Knochenmark (WHO: AML mit inv(16)(p13.1;q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); FAB: AML-M4eo) weist häufig eine Differenzierung der Monozyten und Granulozyten auf. Die Eosinophilenzahl im Knochenmark ist in der Regel erhöht, während die Zahl im peripheren Blut gewöhnlich unauffällig ist, auch wenn sich wie bei dem vorliegenden Patienten vereinzelt abnorme Eosinophile zeigen können. Der Blastenanteil im Knochenmark liegt oft bei dem Schwellenwert von 20 %, aber Fälle mit einer inv(16)(p13.1;q22) oder einer t(16;16)(p13.1;q22) sollten auch dann als AML diagnostiziert werden, wenn der Blastenanteil unter den genannten 20 % liegt. Zum Zeitpunkt der Diagnose wie auch bei einem Rezidiv können myeloische Sarkome (Myeloblasten umfassende extramedulläre Tumormassen) vorliegen. Die AML-M4eo kommt vorrangig bei Kindern und Jugendlichen vor, sie kann aber auch bei älteren Patienten auftreten und ist insgesamt für 5–8 % aller AML-Fälle verantwortlich. Gegenüber anderen Formen der AML hat sie eine günstigere Prognose, wenngleich die Behandlungswirksamkeit und die Überlebensrate bei älteren Patienten und Patienten mit c-KIT-Mutationen sinken.

Literatur

Literature acute myeloid leukaemia (AML)

  1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al (1985): Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-625
  2. Brunning RD, Matutes E, Harris NL, et al (2001): Acute Myeloid Leukaemias. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 3th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 75-107
  3. Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM, et al (2008): Acute Myeloid Leukaemia and Related Precursor Neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 109-147

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