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Was ist der Auslöser der beobachteten Leukozytose? Akute bakterielle Infektion
Postinfektiöse Monozytose
Chronische myelomonozytären Leukämie (CMML)
Chronische myeloische Leukämie


Fall des Monats - Online Version:

DIE RICHTIGE ANTWORT AUF DAS APRIL-QUIZ LAUTET:

Chronische myelomonozytären Leukämie (CMML)

Scattergramme und Mikroskopie

Die WDF-Analyse zeigte eine Leukozytose mit erhöhten Neutrophilen- und Monozytenzahlen. Außerdem wurde das Flag „Blasten/Abn Lympho?“ ausgelöst.
Im WNR-Kanal wurde eine Leukozytose detektiert, aber kernhaltige rote Blutzellen (Nucleated Red Blood Cells, NRBC) waren nicht vorhanden.
Die RET-Analyse ergab eine normale Retikulozytenzahl und einen normalen RET-He-Wert. Im Scattergramm zeigten sich die Retikulozyten aber als eine breit verstreute Zellpopulation.
Peripherer Blutausstrich
Peripherer Blutausstrich
Knochenmarkausstrich

Tabelle

GRUNDERKRANKUNG

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen (MDS/MPD) sind klonale hämatopoetische Erkrankungen mit sowohl dysplastischen als auch proliferativen Merkmalen und lassen sich nicht eindeutig als myelodysplastische Syndrome (MDS) oder chronische myeloproliferative Erkrankungen klassifizieren. Die Klassifizierung solcher Erkrankungen erwies sich in der Vergangenheit als besonders schwierig, da die FAB Klassifikation (French-American-British)- zur zytomorphologischen Einteilung von akuten Leukämien eine solche „Überlappungskategorie“ nicht berücksichtigte. So differenzierte die FAB-Klassifikation zwar zwischen zwei Subtypen der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), nämlich dem myelodysplastischen Typus (WBC ≤ 13 x 109/L) und dem myeloproliferativen Typus (WBC > 13 x 109/L), die Validität dieser Unterteilung wurde jedoch kontrovers diskutiert (1,2).  Im Jahr 2002 schlug die WHO-Arbeitsgruppe eine neue MDS/MPD-Kategorie vor. Ziel dieser neuen Kategorie war es, Proliferation der Knochenmarkzellen, anomale Zellproliferation sowie dysplastische Veränderungen klinisch und labortechnisch zielgerichteter zu untersuchen (3).

Diese MDS/MPD-Kategorie umfasst drei myeloische Haupterkrankungen: CMML, juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) und atypische chronische myeloische Leukämie (aCML). Eine vierte Entität, die sowohl Merkmale der myelodysplastischen Syndrome (MDS) als auch der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen aufweist, jedoch keine der Kriterien der drei Haupt-MDS/MPD-Erkrankungen erfüllt, wird der ebenfalls neuen Kategorie der unklassifizierbaren myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD-U) zugeordnet (4).

Chronische myelomonozytäre Leukämie (4,5)

Die CMML wurde erstmalig 1972 beschrieben (6) und 1982 von der FAB-Arbeitsgruppe als eine Untergruppe der myelodysplastischen Syndrome klassifiziert (7). Die neue WHO-Klassifikation der malignen hämatologischen Erkrankungen ordnet die CMML in eine separate Kategorie, die myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD), ein.

CMML ist eine klonale hämatopoetische Erkrankung mit variierenden Merkmalen. Seit Veröffentlichung der neuen WHO-Klassifikation der myeloischen Neoplasien ist die Nosologie von CMML jedoch weniger kontrovers. Das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose der CMML liegt bei 65 bis 75 Jahren, Männer sind durchschnittlich zweimal häufiger betroffen als Frauen. Primär tritt CMML bei älteren Erwachsenen auf, Kinder können jedoch ebenfalls betroffen sein, wobei eine Abgrenzung zur JMML gegebenenfalls schwierig oder unmöglich ist. Die genaue Ätiologie der CMML ist nicht bekannt, als Ursachen vermutet man jedoch die berufs- und umweltbedingte Exposition gegenüber Karzinogenen, ionisierender Strahlung und zytotoxischen Agenzien (8). Die Überlebensrate bei Patienten der myelodysplastischen Gruppe ist höher als bei Patienten der myeloproliferativen Gruppe. Die Häufigkeit der leukämischen Transformation ist jedoch bei beiden Gruppen vergleichbar (1,2).

Obgleich Monozytose ein wesentliches Diagnosekriterium der CMML ist, präsentiert die Erkrankung sich sehr heterogen: von isolierter Monozytose bis zum myelodysplastischen Syndrom oder von kombinierter myelodysplastischer/myeloproliferativer Erkrankung bis zum eindeutig myeloproliferativen Erkrankung mit Leukozytose und Splenomegalie, ähnlich der chronischen myeloischen Leukämie (CML) (9). Ein diagnostisches Kriterium der CMML ist eine erhöhte Monozytenzahl im peripheren Blut von über 1,0 x 109/L, wobei die absolute Leukozytenzahl jedoch erhöht, normal oder erniedrigt sein kann. Normozytäre oder makrozytäre Anämie ist ein häufiges Symptom, ebenso wie milde Thrombozytopenie, Auer-Stäbchen fehlen. Des Weiteren können CMML-Knochenmarkproben dysplastische Veränderungen der Zelllinien der Erythrozyten, Megakaryozyten und/oder Granulozyten und einen Anstieg der monozytären Vorläuferzellen zeigen. In der Regel werden dysplastisch veränderte Monozyten und Neutrophile nachgewiesen. Der Anteil der Blasten im Knochenmark (einschließlich Myeloblasten und Promonozyten) kann unter 5 % liegen, gelegentlich jedoch auf bis zu 20 % erhöht sein (4). Myeloblasten und Promonozyten machen weniger als 5 % der kernhaltigen Zellen im peripheren Blut aus.

Neutrophilie tritt bei etwa 50 % der Patienten auf, wobei der Anteil der neutrophilen Vorläuferzellen (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) an den Leukozyten unter 10 % liegt (4). Bei etwa 50 % der CMML-Patienten wird zudem ein erhöhter Leukozytenwert beobachtet, hier wird entsprechend die myeloproliferative Form der Erkrankung diagnostiziert. Patienten ohne diese Merkmale werden in der Regel der myelodysplastischen Form zugeordnet. Die Progression von einer myelodysplastischen zu einer myeloproliferativen CMML kann ein häufig auftretendes Ereignis sein, entsprechend könnte die myelodysplastische CMML in den meisten Fällen ein CMML-Frühstadium präsentieren (2). Klinische Studien, die die CMML in zwei Kategorien gemäß FAB-Empfehlungen unterteilten (myelodysplastische versus myeloproliferative CMML) kamen zu dem Schluss, dass weder die Größenordnung der Zellzahlen, noch die zytogenetischen oder molekularen Unterschiede Subgruppen mit wesentlichen biologischen oder prognostischen Unterschieden identifizierten (1,2).

Prognose

Die mittlere Überlebensrate bei CMML beträgt 12 bis 24 Monate. Zu den prognostischen Faktoren, die mit einer kürzeren Überlebensrate assoziiert werden, gehören: niedrige Hämoglobinkonzentration, erhöhte absolute Leukozyten, Monozyten- und Lymphozyten-Zahlen, unreife myeloische Zellen im peripheren Blut, hoher Blastenanteil, geringer prozentualer Anteil Knochenmarkzellen der erythrozytären Reihe, anomale zytogenetische Veränderungen und erhöhte Serumkonzentrationen von LDH und β2-Mikroglobin (10). In 15–20 % der Fälle kommt es zu einer leukämischen Transformation mit Übergang in eine akute Leukämie.

INTERPRETATION UND DIFFERENZIALDIAGNOSE

Die richtige Antwort auf das April-Quiz lautet:

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Monozytose                                                                                               

(MONO# > 1 x 109/l)

  • Hypogranulation der Neutrophilen                                       

(NEUT-SSC niedrig)

  • Keine Anzeichen reaktiver Neutrophilen                                          

(NEUT-SFL normal)

  • Keine Anzeichen reaktiver Lymphozyten                                         

(HFLC-Zahl niedrig,kein Flag für atypische Lymphozyten „Atypische Lympho?“)

  • Anämie                                                                                                       

(HGB und HCT niedrig)

  • Verhältnis neutrophile Granulozyten zu Monozyten niedrig     

(NEUT# / Mono# Ratio < 5)

(IG% < 10 %)

 

Fallgeschichte

Eine 68-jährige Patientin stellte sich bei ihrem Arzt vor. Sie klagte über Mattigkeit, Gewichtsverlust und häufig auftretende Blutergüsse. Ein Blutbild plus 5-Part-Differenzierung wurde angeordnet, um die Patientin umfassend zu untersuchen.

Fallergebnisse

Die Blutuntersuchung ergab eine Leukozytose mit erhöhter Monozytenzahl  (4.780/µL) im peripheren Blut. Ursachen einer Monozytose können Infektionskrankheiten und maligne myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen sein wie z. B. chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) oder atypische chronische myeloische Leukämie (aCML). Alternativ könnte die erhöhte Monozytenzahl auf einen falsch hohen Monozytenwert aufgrund der Gegenwart von Blasten (Flag „Blasten/Abn Lympho?“) zurückzuführen sein. Die Zahl der aktivierten neutrophilen Granulozyten lag im Normbereich (NEUT-SFL nicht erhöht), ebenso wie die Zahl der aktivierten Lymphozyten (HFCL niedrig, kein Flag „Atypische Lympho?“), sodass eine reaktive Monozytose eher unwahrscheinlich war. Die niedrige Anzahl unreifer Granulozyten im peripheren Blut (IG, 1 %) sprach ebenfalls gegen eine reaktive Monozytose. Der erniedrigte NEUT-SSC-Wert (127,8 gegenüber 134–154 bei gesunden Erwachsenen) könnte dagegen auf eine neutrophile Dysplasie hindeuten. Die Kombination aus absoluter Monozytose (4.780/µl), Dysplasiezeichen (NEUT-SSC erniedrigt) und erniedrigtem Verhältnis von Neutrophilen zu Monozyten (< 5) deutete auf eine CMML hin. Die hohe Anzahl reifer Monozyten mit einigen atypischen Monozyten (Promonozyten) im peripheren Blutausstrich und der geringe Anteil Blasten (10 % einschließlich Monoblasten und Promonozyten) im Knochenmark bestätigten die chronische Natur der Erkrankung. Damit konnte eine akute Monoblasten-Leukämie (AML-M5), bei der der Anteil der Blasten bei > 20 % liegt, ausgeschlossen werden.
Die Kombination aus niedrigem NEUT-SSC und normalem NEUT-SFL, der niedrige IG%-Wert und das erniedrigte Verhältnis neutrophiler Granulozyten zu Monozyten erlaubte eine schnelle vorläufige Diagnose. Zur definitiven Bestätigung der CMML-Diagnose war jedoch eine Knochenmarksbiopsie und -analyse erforderlich. Die durchflusszytometrische Analyse des Knochenmarks ergab das Vorhandensein der CD-Antigene CD33 und CD13. Die genetische Knochenmarkanalyse deckte Mutationen in den ASXL1- und SRSF2-Genen auf, Indikatoren für ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium. Das Fehlen sowohl des Philadelphia-Chromosoms als auch des BCR-ABL1 Fusionsgens, beides Diagnosekriterien einer CMML, wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bestätigt.

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Akute bakterielle Infektion

Durch isolierte Betrachtung der Differenzialzählung kann die Ursache einer absoluten Neutrophilie nicht identifiziert werden. Es ist wichtig, zwischen reaktiven Ursachen, z. B. akute bakterielle Infektionen, und nicht reaktiven Ursachen, z. B. myeloproliferative Erkrankungen, zu unterscheiden, da sich Dringlichkeit und Art der erforderlichen Intervention je nach Ursache signifikant unterscheiden. Im vorliegenden Fall wurde zur weiteren Abklärung der Parameter NEUT-SFL berücksichtigt, welcher ein Maß für den Aktivierungsgrad der Neutrophilen ist. Aktivierte neutrophile Granulozyten (NEUT-SFL erhöht) sind ein klinisches Zeichen für eine reaktive Ursache der Neutrophilie. Der normale NEUT-SFL dieser Patientin spricht gegen eine reaktive Ursache, entsprechend kann eine akute bakterielle Infektion ausgeschlossen werden.

Postinfektiöse Monozytose

Ähnlich wie die Neutrophilie kann eine Monozytose auf Infektionskrankheiten/entzündliche Erkrankungen oder maligne hämatologische Erkrankungen hinwiesen. Eine reaktive Monozytose tritt häufig bei Virusinfektionen oder chronischen Infektionen oder Entzündungen auf. In solchen Fällen würde die Monozytose mit einer signifikanten Entzündungsreaktion einhergehen und hätte eine entsprechende Immunreaktion ausgelöst. Reaktive Zeichen wie Lymphozytose, ein Anstieg Antikörper-sezernierender Zellen (hochfluoreszente Lymphozyten (HFLC)) oder ein Flag für atypische Lymphozyten („Atypische Lympho?“) wurden bei dieser Patientin jedoch nicht beobachtet, sodass eine reaktive Erkrankung unwahrscheinlich ist.

Atypische chronische myeloische Leukämie

Da reaktive Ursachen für die beobachtete Neutrophilie und Monozytose ausgeschlossen werden konnten (siehe oben), deutet alles auf eine zugrunde liegende myeloproliferative/myelodysplastische Erkrankung wie CMML oder aCML hin. Die Hyposegmentierung oder Hypogranulation der neutrophilen Granulozyten ist bei CMML und aCML häufig ausgeprägt. Eine aCML weist jedoch eine höhere Neutrophilenzahl und ein vermehrtes Auftreten neutrophiler Vorläuferzellen (IG% typischerweise > 10–20 %) auf. Zudem ist bei einer aCML die Anzahl der Neutrophilen signifikant höher als die Anzahl der Monozyten (NEUT# / Mono# Ratio > 5). Aufgrund des niedrigen IG%-Werts und der relativen Dominanz der Monozyten kann bei dieser Patientin eine aCML ausgeschlossen werden.

Literatur

              Literatur myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen

  1. Germing U, Gattermann N, Minning H et al (1998): Problems in the classification of CMML - dysplastic versus proliferative type. Leuk Res 22 (10) : 879-880
  2. Voglova J, Chrobak L, Neuwirtova R et al (2001): Myelodysplastic and myeloproliferative type of chronic myelomonocytic leukaemia - distinct subgroups or two stages of the same disease? Leuk Res 25 (6): 493-499
  3. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD (2002): The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-2302

    Literatur CMML
  4.  Orazi A, Bennett JM, Germing U, et al (2007): Chronic myelomonocytic leukaemia. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Editors): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer (IARC) Press: 49-52
  5. Patnaik MM, Parikh SA, Hanson CA, et al (2014): Chronic myelomonocytic leukaemia: a concise clinical and pathophysiological review. Br J Haematol: early online publication
  6. Zittoun R, Bernadou A, Bilski-Pasquier G, et al (1972): Subacute myelo-monocytic leukemia. Study of 27 cases and review of the literature [in French]. Sem Hop 48 (27): 1943-1956
  7. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al (1982): Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51: 189-199
  8. Takahashi K, Pemmaraju N, Strati P, et al (2013): Clinical characteristics and outcomes of therapy-related chronic myelomonocytic leukemia. Blood 122 (16):2807-2811
  9. Martiat P, Michaud JL, Ordain J (1991): Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukaemia (CML): Comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukaemia. Blood 78 (1): 205-211
  10. Onida F, Kantarjian HM, Smith TL, et al (2001): Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukaemia: a retrospective analysis of 213 patients. Blood 99 (3): 840-84

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