Typhus

Erreger:Bakterien →gramnegative Stäbchen →Salmonella enterica Serovar Typhi
Übertragung:Fäkal-oral, beispielsweise über kontaminierte Speisen
Geographische Verbreitung:Weltweit, vorwiegend in Gebieten mit mangelhaften sanitären Anlagen
Häufigkeit:21 Millionen Infektionen im Jahr

Fallgeschichte

Ein 35-jähriger Mann, der in Indonesien lebt, leidet seit vier Tagen an hohem Fieber. Außerdem hat er folgende Symptome: Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Appetitmangel, Erbrechen, Bauchschmerzen und Schmerzen in den großen Gelenken. Am vierten Tag sucht er den Hausarzt auf. Ausgehend von den Symptomen des Patienten und den klinischen Zeichen vermutete der Arzt bei dem Patienten eine Infektionskrankheit (möglicherweise Malaria, Typhus oder Lungenentzündung). Als ersten Schritt für die Differenzialdiagnose ordnete er ein großes Blutbild an, um die Ursache der anhaltenden Symptome zu ermitteln.

Pathophysiologie und Diagnostik bei Typhus

Bei Typhus abdominalis handelt es sich um eine intrazelluläre Bakterieninfektion, ausgelöst durch ein gramnegatives Stäbchen, Salmonella enterica ssp. enterica Serovar Typhi (S. typhi). Jedes Jahr werden an die 21 Mio. Infektionen mit ca. 200.000 Todesfällen gemeldet. Die Erkrankung betrifft hauptsächlich Kinder und junge Erwachsene und ist derzeit hauptsächlich in Indien, Südostasien und Schwarzafrika verbreitet. In den Industriestaaten nahm die Erkrankungshäufigkeit in der Mitte des letzten Jahrhunderts, vor allem durch die verbesserte Hygiene und die besseren Behandlungsmöglichkeiten mit Antibiotika, ab. In Afrika wird S. typhi jedoch rasch resistent gegen Antibiotika. Die Anzahl der Infektionen nimmt zu, und die Resistenz gegen ältere Antibiotika wächst signifikant.

Das Bakterium kann sich aufgrund mangelnder Hygiene und unzureichender öffentlicher sanitärer Verhältnisse verbreiten. Tiere erkranken nicht an Typhus, und der Erreger kann sich nur verbreiten, wenn menschliche Fäkalien oder Urin in Kontakt mit Nahrungsmitteln oder Trinkwasser gelangen. Die Industrialisierung – und besonders die Erfindung des Automobils – trugen zur Überwindung des Typhus bei. Denn dadurch reduzierten sich die Gesundheitsgefährdungen durch Pferdekot, der in den Straßen zahlreiche Keime übertragende Fliegen anzog (1).

S. typhi gelangt vor allem durch das distale Ileum in seinen Wirt. Sie heften sich mittels spezialisierter Fimbrien über die Peyer-Plaques (zusammenhängende Ansammlungen von Lymphfollikeln) am Dünndarmepithel an. Makrophagen erkennen die pathogen-assoziierten molekularen Muster (pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) wie Geißeln und Lipopolysaccharide, die die Toll-like-Rezeptoren TLR-5 bzw. TLR-4 aktivieren. Makrophagen, dendritische und Darmepithel-Zellen ziehen dann T-Zellen und Neutrophile an, die eine Entzündungsreaktion hervorrufen (2, 3). S. typhi verfügt über ein Kapselantigen, das PAMPs maskiert, sodass eine durch Neutrophile ausgelöste Entzündung zum großen Teil verhindert wird. Dies ist möglicherweise eine Erklärung für die höhere Infektiosität von S. typhi im Vergleich zu Serovar paratyphi.

Bei S. typhi handelt es sich um ein intrazelluläres Bakterium, das den zellulären Apparat der Makrophagen für seine eigene Reproduktion benötigt, da diese durch die mesenterischen Lymphknoten zu den Blutgefäßen und dann in das retikuloendotheliale Gewebe von Leber, Milz, Knochenmark und Lymphknoten transportiert werden. Sind sie einmal dort angelangt, vermehren sie sich, bis eine kritische Masse erreicht ist. Dann induziert S. typhi die Apoptose der Makrophagen und gelangt so in den Blutstrom, um in den Rest des Körpers einzudringen (3).

Nachdem das Bakterium in den Blutstrom gelangt ist, infiziert es Gallenblase und Galle. So gelangt das Pathogen mit der Galle erneut in den Gastrointestinaltrakt und infiziert erneut die Peyer-Plaques. Bakterien, die nicht der erneuten Infektion des Wirts dienen, werden meist mit dem Stuhl ausgeschieden und können dann andere Wirte infizieren.

Typhus ist eine systemische Form der Salmonellose, bei der S. typhi in das Lymphsystem gelangt. Aus der Bakterienzellwand abgegebene Endotoxine wirken auf das Gefäßsystem und führen zu einer erhöhten Permeabilität und einem geringeren Tonus der Gefäße. Bei schweren Formen der Erkrankung gehen zum Ausgleich des Wasser- und Salzhaushaltes Flüssigkeit und Elektrolyte verloren. Das reduzierte zirkulierende Blutvolumen und der verringerte Blutdruck können einen Volumenmangelschock verursachen, in manchen Fällen kommt es auch zu einem septischen Schock.

Meist fällt der Verdacht des Arztes aufgrund der Symptome, der Anamnese und etwaiger Reisen auf Typhus. Die endgültige Diagnose erfolgt meist durch die Identifizierung von S. typhi in einer Blut-, Knochenmark- oder Stuhlkultur und anhand des Gruber-Widal-Tests (Nachweis von Antikörpern gegen somatische O- und flagellare H-Antigene von S. typhi). Der serologische Gruber-Widal-Test ist langwierig (7–14 Tage) und für eine frühe Diagnose nur begrenzt verwendbar. Bis die Diagnose feststeht, ist es häufig zu spät, um mit einer Antibiotikabehandlung zu beginnen. So wird in weniger wohlhabenden Ländern bei einer Epidemie – nach dem Malaria, Dysenterie oder Lungenentzündung ausgeschlossen wurden – meist eine versuchsweise Behandlung mit Chloramphenicol vorgenommen, bis die Ergebnisse des Gruber-Widal-Tests und der Blut- und Stuhlkulturen vorliegen (4).

Typhidot ist ein weiterer Diagnosetest, der auf dem ELISA-Verfahren basiert und mit dem IgM- und IgG-Antikörper gegen das Eiweiß der äußeren Membran von S. typhi nachgewiesen werden. Der Typhidot-Test wird innerhalb von 2–3 Tagen positiv, wobei IgM auf eine kürzliche und IgG auf eine länger zurückliegende Infektion verweisen. Dabei handelt es sich nur um einen qualitativen Test.

Laborergebnisse

 

Fallinterpretation

Die XN-Ergebnisse zeigten eine mäßige Thrombozytopenie und normale RBC- und WBC-Werte. Im WDF-Kanal zeigte sich jedoch eine Aktivierung von drei WBC-Zelllinien (Neutrophile, Monozyten und Lymphozyten) mit einer dominanten Neutrophilenpopulation (NEUT% = 81,3 %). Das Verhältnis zwischen Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen war erhöht (NEUT#/LYMPH# = 6), und insgesamt stellten die Lymphozyten nur 13, 4 % des WBC-Werts. Neben der durch den erhöhten NEUT-RI-Parameter (= 59,2 FI) gezeigten Aktivierung der Neutrophilenpopulation zeigten unter allen Leukozyten nur 3,8 % reaktive Lymphozyten (RE-LYMP%) eine Aktivierung. Das sind 28 % aller Lymphozyten. Die gesamte Monozytenzahl betrug 5 % des WBC-Werts und 50 % der Monozyten zeigten eine erhöhte Fluoreszenzintensität.

Dieses immunologische Zellreaktionsprofil (keine Zunahme der absoluten WBC-Zahl, aber eine dominante Neutrophilenpopulation und eine Aktivierung aller drei Zelllinien) weist auf eine frühe Immunreaktion, möglicherweise durch ein bakterielles Pathogen im intrazellulären Raum hin. Wie im Abschnitt zu Pathophysiologie und Diagnostik beschrieben, hat S. typhi die PAMPs auf der Zellwand maskiert und so eine stärkere Neutrophilen-basierte Entzündungsreaktion verhindert, wie sie für eine hohe angeborene Immunantwort auf eine extrazelluläre bakterielle Infektion (meist charakterisiert durch Neutrophile, eine Linksverschiebung und unreife Granulozyten) typisch wäre. Das erhöhte Neutrophilen/Lymphozyten-Verhältnis und die normale bis niedrige Gesamtlymphozytenzahl (relative Lymphozytopenie) könnte vermutlich auch ein virales Pathogen als mögliche Ursache der Infektion dieses Patienten ausschließen.

Der PLT-Wert aus dem PLT-F-Kanal war niedrig (59 x 109/l), und eine leicht erhöhte relative Fraktion unreifer Thrombozyten (IPF, 11,8 %) ohne einen hohen absoluten Wert unreifer Thrombozyten legte eine chronische disseminierte intravasale Gerinnung (chronic disseminated intravascular coagulation – cDIC) nahe.  Eine cDIC spiegelt einen kompensierten Zustand wieder, der sich entwickelt, wenn Blut kontinuierlich oder in Abständen mit geringen Mengen Gewebefaktor konfrontiert wird. Die Kompensationsmechanismen in der Leber und im Knochenmark werden nicht überwältigt, und es kann nur wenig klinisch sichtbare oder Laborhinweise auf das Vorhandensein von DIC geben.

Der RET-Kanal zeigte eine Pathologie der Erythropoese, die durch einen reduzierten RET-Wert und negativen Delta-He-Wert gekennzeichnet ist. Dies verweist auch auf eine akute bakterielle Infektion aufgrund der Eisensequestration in den Makrophagen.

Insgesamt weisen die Blutwerte auf eine intrazelluläre bakterielle Infektion in einem frühen Stadium hin, wenn sie auch nicht spezifisch für eine Infektion mit S. typhi sind. Abschließend muss die Diagnose Typhusinfektion durch spezifischer Labortests gesichert werden. In diesem Fall wurde drei Tage nach den beschriebenen Ergebnissen der Blutanalyse die vermutete Diagnose Typhus durch einen positiven Typhidot-IgM-Test bestätigt.

Literatur

  1. Weltgesundheitsorganisation (2003): The diagnosis, treatment and prevention of typhoid fever http://www.who.int/rpc/TFGuideWHO.pdf
  2. Raffatellu M., Chessa D., Wilson R. P., Tükel C., Akçelik M., Bäumler A. J. (2006): Capsule-mediated immune evasion: a new hypothesis explaining aspects of typhoid fever pathogenesis. Infect Immun. Jan; 74 (1): 19-27
  3. Parry C. M., Hien T. T., Dougan G., White N. J., Farrar J. J. (2002): Typhoid fever. N Engl J Med. Nov 28; 347 (22): 1770-82.
  4. Ryan K. J., Ray C. G. (2004): Sherris Medical Microbiology (4th ed.). McGraw Hill.  ISBN 0-8385-8529-9.

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