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Können Sie die abnormale RBC Morphologie dieses Mädchens erklären? Beta-Thalassämie intermedia
Sichelzellanämie mit Eisenmangel
Autoimmunhämolytische Anämie
hereditäre Sphärozytose (Kugelzellanämie)

Fall des Monats – Online Version:

Die richtige Antwort auf das November-Quiz lautet:

Sichelzellanämie mit Eisenmangel

Scattergramme und Mikroskopie

Hintergrund: Eine unter Mattigkeit leidende Vierjährige wurde ins Krankenhaus gebracht.

 

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich folgendermaßen ableiten:

 

  • Mikrozytose                                                          MCV niedrig und MicroR% hoch
  • Hypochrome Anämie                                          HGB niedrig, MCH-Werte niedrig und                                                                                                                 HYPO-He hoch
  • Hohe Erythrozyten-Größenverteilung           RDW-CV hoch
  • Retikulozytose                                                      RET# and RET% hoch
  • Ineffektive Erythropoese                                   niedrige RET-He- und Delta-He-Werte
  • Kein extrazelluläres Hämoglobin                    Kein Unterschied zwischen HGB und HGB-O

 

 

Fallgeschichte

Eine unter Mattigkeit leidende Vierjährige wurde ins Krankenhaus gebracht. Es wurde ein Blutbild erstellt.

 

Fallergebnis

Die Patientin zeigte eine hypochrome (MCH niedrig, HYPO-He hoch) mikrozytäre (MCV niedrig, HYPO-He hoch) Anämie (HGB niedrig) mit Retikulozytose (RET# und RET% hoch). Daneben wurde eine chronische ineffektive Hämoglobinisierung der Erythropoese (RET-He and Delta-He niedrig) festgestellt.

Mikrozyten finden sich bei Eisenmangelanämie (IDA), funktionellem Eisenmangel (FID), Hämoglobinopathien wie Thalassämie sowie hereditärer Sphärozytose (Mikrozytose ohne Hypochromie).

Die Differentialdiagnose einer mikrozytären Anämie bei Eisenmangel oder funktionellem Eisenmangel und Thalassämie kann mit Hilfe des Urrechaga-Index gestellt werden – einer Formel, welche die Erythrozytenparameter aus dem Blutbild berücksichtigt (1-2):

 

Urrechaga-Index (MicroR% - HYPO-He% - RDW-CV%)

> -5,1 - β-Thalassämie

< -5,1 - Eisenmangel

 

In diesem Fall ergibt der Urrechaga-Index -22,5, was stark auf eine IDA oder FID statt einer β-Thalassämie verweist. Die Gesamtzahl der Mikrozyten (MicroR 47%) wie das niedrige MicroR/Hypo-He-Verhältnis (47/46,9 = 1) verweisen auf einen IDA-Status.

 

Die Retikulozytose mit der ineffektiven Hämoglobinisierung (RET-He niedrig und Delta-He normal) verweist jedoch auf eine zweite Grunderkrankung neben der IDA-Situation. Zirkulierende NRBC sowie die deutlich erhöhte Retikulozytenzahl verweisen auf eine hämolytische Erkrankung. Die erhöhte Anzahl von Fragmentozyten oder anomal geformten Erythrozyten und das Vorliegen von Sichelzellen im Ausstrich bestätigen die zugrunde liegende Sichelzellkrankheit (SCD). SCD kann auch die erhöhte Leukozytenzahl (WBC) aufgrund einer Lymphozytose erklären, da diese bei Kindern mit SCD häufig zu beobachten ist (3).

Hämoglobinelektrophorese und -löslichkeitstest bestätigten das Ergebnis.

 

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend

 

β-Thalassaemia intermedia

Die β-Thalassämie ist eine hereditäre Hämoglobinopathie, die durch eine hypochrome mikrozytische Anämie gekennzeichnet ist. Sie sollte von anderen Hämoglobinopathien und einer Eisenmangelanämie (IDA) abgegrenzt werden (3).

Moderate Anämie, hypochrome Mikrozyten (Micro-R und HYPO-He hoch, MCH und MCV niedrig), Retikulozytose bei ineffektiver Hämoglobinisierung (RET-He niedrig), das Vorhandensein von Erythroblasten (NRBCs) im Blutausstrich können auf eine β-Thalassämie verweisen. Jedoch ist der Wert für die NRBCs in diesem Fall untypisch niedrig für eine Thalassaemia intermedia.

MicroR und HYPO-He sind nützliche Parameter für die Differenzialdiagnose zwischen Thalassämie und Eisenmangelanämie (IDA): bei IDA sind die Mikrozytenzahl und der Anteil hypochromer Erythrozyten (HYPO-He) gleichermaßen erhöht, was zu einem Verhältnis von MicroR zu HYPO-He von 1,0 oder leicht über 1,0 führt, während bei einer Thalassämie das Verhältnis MicroR zu HYPO-He meist erhöht ist (5). In diesem Fall beträgt das Verhältnis 1, was auf einen vorliegenden Eisenmangelzustand verweist. Abgesehen davon beträgt der Urrechaga-Index -22,5, was stark auf eine Eisenmangelanämie verweist und eine Thalassämie als mögliche Diagnose für diese Patientin ausschließt.

 

 

Autoimmunhämolytische Anämie

Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) bezeichnet eine Palette von Erkrankungen, die durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gekennzeichnet sind, die an die eigenen Erythrozyten des Patienten binden und so zu einer verfrühten Zerstörung der roten Blutkörperchen führen. In allen Fällen von AIHA führt der Autoantikörper zu einer verkürzten Überlebensdauer der Erythrozyten (d. h. Hämolyse) und dann, wenn die Hämolyserate die Kapazitäten des Knochenmarks, die zerstörten roten Blutkörperchen zu ersetzen, übersteigt, zu Anämie und den sie begleitenden Anzeichen und Symptomen.

Die Pathophysiologie der Zerstörung von roten Blutkörperchen hängt vom Agglutinationstypus ab (6). Bei der AIHA mit Kälteantikörpern führt die Erythrozytenagglutination zu abweichenden Ergebnissen zwischen den im RET-Kanal gezählten RBC-I und RBC-O. Grund dafür ist die hohe Temperatur im RET-Kanal, die zu einem Zerfallen der Agglutinine führt, weshalb der RBC-O-Wert bei AIHA vom Kältetyp genauer ist als der RBC-I-Wert. Bei dieser Patientin ergab sich für RBC-I und RBC-O kein Unterschied und es wurde keine Erythrozytenagglutination im Ausstrich festgestellt, was die Möglichkeit einer AIHA vom Kältetyp ausschließt.

Bei der AIHA mit Wärmeantikörpern handelt es sich um einen akuten Zustand, der in eine intravaskuläre Hämolyse mündet. Das Vorliegen einer intravaskulären Hämolyse lässt sich mittels abweichender Ergebnisse für Hämoglobin (HGB), ermittelt anhand der hämolysierten Blutprobe mit Hilfe des SLS-Verfahrens, und für HGB-O (Forschungsparameter), berechnet auf Grundlage von im RET-Kanal gemessenen Parametern und äquivalentzum intrazellulären Hämoglobin, bestätigen . In diesem Fall fanden sich keine Diskrepanzen zwischen HGB (81 g/L) und HGB-O (80 g/L), was das Nichtvorliegen von extrazellulärem Hämoglobin und intravaskulärer Hämolyse bestätigt.

Eine AIHA vom Wärmetyp bei gleichzeitigem Vorliegen einer IDA könnte eine mikrozytäre Anämie mit Retikulozytose hervorrufen. In einer derart extremen Situation würde die intravaskuläre Hämolyse jedoch auch zu einem Unterschied zwischen HGB und HGB-O (siehe oben) führen, daher kann dieses Szenarium als Grund für die anormalen Blutparameter bei dieser Patientin ausgeschlossen werden.

 

 

Hereditäre Sphärozytose

Die hereditäre Sphärozytose (HS) geht auf diverse molekulare Defekte in den Genen zurück, welche für die Erythrozytenmembranproteine kodieren. Diese Defekte bewirken, dass die Erythrozyten kugelförmig ausgebildet sind (Sphärozyten) statt bikonkav. Diese anomalen roten Blutkörperchen werden in der Milz sequestriert. Die Lebensdauer solcher Erythrozyten sinkt von 120 auf 10-30 Tage. Die Zerstörung der Sphärozyten in der Milz führt zu einer Hämolyse und könnte langfristig eine Anämie auslösen, sofern keine Kompensation mittels erhöhter Erythropoese (abzulesen an der Retikulozytose) stattfindet. Die charakteristischen Blutbildanalyseergebnisse zeigen die Retikulozytose und ein geringes Erythrozytenvolumen. Im Blutausstrich wirken die Erythrozyten anomal klein und es fehlt ihnen der blasse Bereich in der Mitte.

Die Differentialdiagnose hämolytischer Anämien erfolgt anhand einer Kombination verschiedener Parameter (7). Hier wird ein spezifisches Feature der automatisierten Messung genutzt, um verschiedene Ursachen einer Sphärozytose voneinander abzugrenzen.

Ein HS-Defekt der Erythrozytenmembran führt zum Erythrozytenmembranverlust in Verbindung mit einer augenscheinlich geringeren Zellgröße, doch ohne Verlust von Zellinhalt. Auf den Geräten der XN-Serie schlagen sich diese Veränderungen in einem höheren Prozentsatz mikrozytärer Zellen (%MicroR erhöht) nieder, denen keine entsprechende Zunahme schlecht hämoglobinisierter Zellen gegenübersteht, d.h. kein oder nur ein minimal erhöhter Wert für %HYPO-He.

Darüberhinaus resultiert der Membrandefekt bei der HS in einer Diskrepanz zwischen der festgestellten hohen Anzahl von Retikulozyten (RET#) im Vergleich zu einem proportional niedrigen Anteil an unreifen Retikulozyten (IRF) laut XN-Gerät. Das beobachtete Ergebnis geht vermutlich auf ein unzureichendes Eindringen des Fluoreszenzfarbstoffs in die defekten Zellen zurück. Demzufolge ist das Verhältnis zwischen Retikulozyten insgesamt und dem Anteil an unreifen Retikulozyten anomal, was als spezifisches Merkmal einer hereditären Sphärozytose gilt. Bei Retikulozytose aufgrund einer anderen Ursache, etwa Thalassämie oder einer sonstigen hämolytischen Anämie, sollte von einem erhöhten IRF-Anteil ausgegangen werden.

Die bei dieser Patientin beobachtete im Vordergrund stehende Anämie, schlechte Hämoglobinisierung der Retikulozyten (HYPO-He hoch) und hohen Werte für IRF% sind nicht charakteristisch für eine HS. 

Grunderkrankung

Die Sichelzellkrankheit (SCD) zählt zu einer Gruppe erblicher Störungen, für die das Vorliegen von Hämoglobin S (HbS) charakteristisch ist. Zu den Kennzeichen von SCD zählen vasookklusive Phänomene und hämolytische Anämie (8).

Hämoglobin ist normalerweise in den Erythrozyten löslich und polymerisiert nicht. Hämoglobin S (HbS) ist ein anomales Hämoglobin, das Ergebnis einer Punktmutation des β-Globin-Gens ist, die bewirkt, dass die Aminosäure Glutaminsäure – an sechster Position der β-Globin-Kette – durch Valin ersetzt wird. Das hieraus resultierende Hämoglobin-Tetramer wird bei Desoxygenierung schwer löslich.

Die pathologische Polymerisierung von desoxygeniertem HbS ist grundlegend für vasookklusive Erscheinungen. Das Polymer nimmt die Form einer länglichen seilartigen Faser an, die sich in der Regel an anderen Fasern anordnet, was zu einer Verformung der Erythrozyten in die klassische Sichelform und einer deutlichen Abnahme der Deformabilität der Erythrozyten führt. Die Polymerisation allein erklärt jedoch nicht die Pathophysiologie der SCD. Auch spätere Veränderungen von Struktur und Funktion der Erythrozytenmembran, eine gestörte Kontrolle des Zellvolumens und eine erhöhte Haftung am vaskulären Endothel spielen eine wichtige Rolle.

Die Sichelbildung wird durch Bedingungen gefördert, die mit einer geringen Sauerstoffkonzentration, einer Übersäuerung des Blutes oder einem geringen Blutvolumen einhergehen. Diese Bedingungen können infolge einer Verletzung von Körpergewebe, durch Dehydratation oder Anästhesie eintreten. Die Sichelzellen verklumpen miteinander und heften sich an die Wände der Blutgefäße und blockieren so die Blutzufuhr. Die Sichelung der Zellen kann unvermittelte heftige Schmerzen, so genannte Schmerzkrisen auslösen. Die meisten Kinder mit SCD sind zwischen den Schmerzkrisen schmerzfrei, Jugendliche und Erwachsene hingegen können auch unter chronisch anhaltenden Schmerzen leiden. Die sichelförmige Deformation der Erythrozyten und die schlechte Sauerstoffzufuhr können zudem bleibende Schädigungen des Gehirns, des Herzens, der Nieren, der Leber, der Milz und der Knochen verursachen. Der Schweregrad und Symptome zeigen von Person zu Person starke Abweichungen, sogar innerhalb derselben Familie. Die Lebensdauer sichelförmig veränderter Erythrozyten sinkt von 120 auf 10-20 Tage. Die Zellen neigen zur Hämolysierung, was bei ausbleibender Kompensation durch eine wirksame Erythropoese im Laufe der Zeit zu einer hämolytischen Anämie führen kann.

Klinische Manifestationen der SCD liegen bei Geburt noch nicht vor und zeigen sich in der Regel mit zunehmender HbS-Konzentration und Abnahme des fötalen Hämoglobins nach den ersten Lebensmonaten. Sichelzellen finden sich im peripheren Blut von Kindern mit SCD im Alter von drei Monaten, und eine mittelschwere hämolytische Anämie tritt bis zum Alter von vier Monaten in Erscheinung.

Die Diagnose von Sichelzellstörungen kann mittels Hämoglobin-Elektrophorese in Celluloseacetat oder Citrat-Agar, isoelektrischer Fokussierung, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Löslichkeitsversuchen oder direkten DNA-Tests erfolgen.

Die chronische Hämolyse bei Patienten mit Sichelzellanämie geht gewöhnlich mit einer milden bis moderaten Anämie (Hämatokrit 20-30 %) und einer Retikulozytose von 3-15 % einher, was den erhöhten MCV-Wert, die unkonjugierte Hyperbilirubinämie, den erhöhten Serum-LDH- und niedrigen Serum-Haptoglobin-Wert erklärt. Der periphere Blutausstrich zeigt gesichelte Erythrozyten, eine auf Retikulozytose hinweisende Polychromasie sowie Howell-Jolly-Körperchen. Die Erythrozyten sind normochrom, es sei denn, es liegt eine koexistente Thalassämie oder ein koexistenter Eisenmangel vor. Bei nicht erhöhtem altersberichtigten MCV-Wert sollte eine mögliche Sichelzell-Beta-Thalassämie, eine koinzidente Alpha-Thalassämie oder ein Eisenmangel in Betracht gezogen werden. Die durchschnittliche Leukozytenzahl ist bei Patienten mit Sichelzellanämie höher als bei der Normalpopulation, vor allem bei solchen unter 10 Jahren (3).

Die Sichelzellanämie ist unter Afrikanern und Afro-Amerikanern am meisten verbreitet. Man trifft sie jedoch auch in anderen ethnischen und rassischen Gruppen an, darunter bei Menschen aus Süd- und Mittelamerika, der Karibik, den Mittelmeerländern und Indien.

Literatur

  1. Urrechaga E et al. (2013): Erythrocyte and reticulocyte indices in the assessment of erythropoiesis activity and iron availability. Int J Lab Hematol. 35(2):144-9
  2. Urrechaga E et al. (2011): The role of automated measurement of RBC subpopulations in differential diagnosis of microcytic anemia and β-thalassemia screening. Am J Clin Pathol. 135:374-379
  3. West MS et al. (1992): Laboratory profile of sickle cell disease: a crosssectional analysis. The Cooperative Study of Sickle Cell Disease. J Clin Epidemiol, 45:893.
  4. Harrington AM et al. (2008): Iron deficiency anemia, β-thalassemia minor, and anemia of chronic disease. Am J Clin Pathol, 129:466-471
  5. Urrechaga E et al. (2011): Erythrocyte parameters in iron deficiency and thalassemia. J Clin Lab Anal. 25:223-228
  6. Gehrs BC et al. (2002): Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol, 69:258
  7. Cynober T et al. (1996):  Red cell abnormalities in hereditary spherocytosis: relevance to diagnosis and understanding of the variable expression of clinical severity. J Lab Clin Med, 128:259
  8. Bunn HF (1997): Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med, 337:762

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