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Was steckt hinter dieser moderaten Thrombozytopenie? Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
Malaria-Infektion verursacht durch Plasmodium vivax
Rheumatoide Arthritis
Pneumonie

Fall des Monats – Online Version:

Correction

It has been brought to our attention that the schizont, visible on the peripheral blood smear, is too large and contains too many merozoites for a Plasmodium malariae infection. Follow up confirmed that this was a Plasmodium vivax infection. We apologize for the confusion.

Die richtige Antwort auf das Januar-Quiz lautet:

Malaria infolge einer Plasmodium-vivax-Infektion

Scattergramme und Mikroskopie

Hintergrund: Ein 34 Jahre alter Patient wurde mit Fieber und Thrombozytopenie beim Arzt vorstellig.

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Anzeige der Aktionsmeldung „Difference between WNR and WDF. Check the results“, hervorgerufen durch Unterschiede bei den Leukozytenzählungen im WDF-Kanal (9,53 x 109/l) und WNR-Kanal (5,64 x 109/l)
  • Vorliegen einer anomalen Neutrophilenpopulation in den WDF-Scattergrammen: erhöhte Granularität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-GI) und zwei Neutrophilenpopulationen im SSC-FSC-Scattergramm
  • Unzuverlässige Ergebnisse bei allen Parametern der Leukozytendifferenzialzählungen infolge des Vorhandenseins der anomalen Neutrophilenpopulation
  • Kombination aus relativer Neutrophilie und normaler Reaktivität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-RI)

 

Fallgeschichte

Ein 34 Jahre alter Mann, der regelmäßig nach Papua-Neuguinea reist, wurde mit Fieber, Übelkeit, Kopfschmerzen und schmerzhaften Gelenken bei seinem Arzt vorstellig. In Anbetracht der Reisegewohnheiten des Mannes forderte der Arzt ein großes Blutbild mit Leukozytendifferenzialzählung und Retikulozytenanalyse an, um die Möglichkeit einer Malariainfektion zu untersuchen.

Fallergebnisse

Die Absolutzahlen der neutrophilen Granulozyten waren im Normalbereich, aber beinah 95 % aller Leukozyten im peripheren Blut wurden als neutrophile Granulozyten klassifiziert, sodass eine relative Neutrophilie zu vermuten war. Zudem war die Granularitätsintensität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-GI) erhöht, während die Reaktivitätsintensität der neutrophilen Granulozyten (NEUT-RI) gleichzeitig normal war. Interessanterweise waren im SSC-FSC-Scattergramm des WDF-Kanals zwei Neutrophilenpopulationen zu sehen, und die Leukozytenzahl des WDF-Kanals lag deutlich über der Zählung aus dem WNR-Kanal (9,53 x 109/l im Vergleich zu 5,64 x 109/l). Dies deutet auf nukleinsäurehaltige, zelluläre Einschlüsse in den Erythrozyten hin, die aufgrund des starken Lysereagenz lediglich bei der Leukozytenzählung im WNR-Kanal nicht zu einer Störung führen. Da die Erythrozyten aber bei der Messung im WDF-Kanal nicht vollständig lysiert werden, treten sie hier als zusätzliche Neutrophilenpopulation hervor. Das Vorliegen dieser anomalen Neutrophilenpopulation im Scattergramm ohne begleitende Anzeichen einer Aktivierung der neutrophilen Granulozyten (unauffälliger Wert für NEUT-RI) deutete auf eine Infektion mit Plasmodium malariae hin. Der negative Delta-He-Wert und der erniedrigte RET-He-Wert sind Anzeichen für eine Entzündungsaktivität, während eine leichte Thrombozytopenie sowohl häufig bei einer Malaria (1) als auch bei den alternativen Diagnosen anzutreffen ist. Im ausgestrichenen peripheren Blut wurde der Malariaverdacht dann durch das Vorhandensein des Parasits im frühen Schizontenstadium bestätigt.

(* Bitte beachten Sie, dass Sysmex eine Auswertungssoftware anbietet, die in derartigen Situationen ein Flag zur Anzeige von parasitierten Erythrozyten [„PRBC“] ausgibt. Diese Auswertungssoftware nimmt auch automatisch die Parasiten, zumeist Schizonten, aus der Neutrophilenzählung heraus.)

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP) handelt es sich um eine hämatologische Autoimmunerkrankung. Die Betroffenen weisen gegen Thrombozytenantigene gerichtete Antikörper auf, was zu einer beschleunigten Thrombozytendestruktion und einer verminderten Thrombozytenzahl im peripheren Blut führt. Die Erkrankung geht mit einem charakteristischen purpuraartigen Hautausschlag und einer Blutungsneigung, beispielsweise in Form von Nasen- oder Zahnfleischbluten, einher. Die Abgrenzung zwischen einer ITP und anderen Ursachen einer Thrombozytopenie gestaltet sich schwierig und erfolgt über eine Ausschlussdiagnostik. Die Megakaryopoese im Knochenmark ist bei ITP-Patienten in der Regel erhöht; bei dem vorgestellten Fall war sie aber wohl eher normal oder erniedrigt (normale Werte für die Parameter MPV und P-LCR), was auf eine Störung auf Ebene der Produktion und nicht eine beschleunigte Thrombozytendestruktion hinweist. Darüber hinaus leiden Patienten mit ITP nicht unter einer (Pseudo-)Neutrophilie oder einer ineffektiven Erythropoese, wodurch eine ITP-Diagnose höchst unwahrscheinlich war.

Rheumatoide Arthritis

Da der Patient über schmerzhafte Gelenke klagte, wurde auch eine diagnostische Abklärung auf eine rheumatoide Arthritis (RA) vorgenommen. Genau wie die ITP ist die rheumatoide Arthritis eine Autoimmunerkrankung. Bei den Patienten lassen sich mit der RA assoziierte Autoantikörper nachweisen, die die Innenschicht der Gelenkkapseln (Membrana synovialis) von „echten“ Gelenken (Diarthrosen) befallen. Unbehandelt führt dies mit der Zeit zur Deformierung der Gelenke und schließlich zu schwerwiegenden Behinderungen. Von einer rheumatoiden Arthritis sind 1,1 % der Frauen und 0,4 % der Männer betroffen. Insgesamt wird die RA mit einer entzündlichen Reaktion in Zusammenhang gebracht, die hier nicht zu beobachten war: Die Leukozytenzahlen dieses Patienten waren unauffällig, und die Lymphozytenzahlen waren erniedrigt.

Akute Legionella-pneumophila-Infektion

Akute bakterielle Infekte wie etwa eine Infektion mit Legionella pneumophila imponieren durch eine erhöhte Granulation und eine Aktivierung der neutrophilen Granulozyten. Der Parameter NEUT-GI war hier erhöht, was auf eine Hypergranulation im Zusammenhang mit einer Infektion hätte hindeuten können. Allerdings ist bei Patienten mit bakteriellen Infektionen auch der NEUT-RI-Wert erhöht: Durch die gesteigerte Transkription der DNA im Rahmen der Aktivierung der neutrophilen Granulozyten liegen in den Zellen vermehrt Nukleinsäuren in Form von Messenger-RNA (mRNA) vor. Somit führt die Anfärbung der aktivierten neutrophilen Granulozyten mit Fluorocell WDF zu einer erhöhten Seitwärtsfluoreszenz und einem hohen Wert für den Parameter NEUT-RI. Das WDF-Scattergramm dieses Patienten zeigte eine relative Neutrophilie und einen erhöhten NEUT-GI-Wert; das Ergebnis für den Parameter NEUT-RI war allerdings unauffällig, sodass eine Infektion mit Legionella pneumophila zweifelhaft war.

Grunderkrankung

Malaria

Ungeachtet verschiedener Behandlungsoptionen hat die Malaria in den Tropen weiterhin verheerende Ausmaße: Jedes Jahr infizieren sich weltweit 100–300 Millionen Menschen mit dem Malariaerreger, und bei circa 627.000 Patienten verläuft die Infektion tödlich, vorrangig bei Kindern unter fünf Jahren in Afrika. (2) Während das Endemiegebiet der Malaria mehr als 100 Länder umfasst, beschränkt sich die Erkrankung vor allem auf ärmere tropische Regionen in Afrika, Asien und Lateinamerika. Mehr als 90 % der Malariafälle und die große Mehrheit der Malariatoten sind im tropischen Afrika zu beklagen. Ältere Afrikaner haben ein geringeres Infektionsrisiko als junge Afrikaner, da sie durch die kontinuierliche Exposition einen gewissen Umfang an Immunität entwickeln. Besonders gefährdet sind Schwangere, und hier insbesondere Erstgebärende, in Afrika. Auch für Reisende und Urlauber stellt die Malaria eine Gefahr dar, und die Auswanderung aus Endemiegebieten führt ebenfalls zu einer erhöhten Krankheitsinzidenz in nicht endemischen Weltregionen. (3) Dies stellt eine besondere Herausforderung dar, weil das Wissen hinsichtlich Diagnostik und Behandlung der Malaria in Europa nicht in gleichem Maße wie in Endemiegebieten vorhanden ist.

Bei der Malaria handelt es sich um eine parasitäre Infektion mit einem Hämoprotozoen, der vornehmlich über den Biss einer infizierten weiblichen Anopheles-Mücke übertragen wird. Daneben kann die Erkrankung auch durch Bluttransfusionen oder kongenital von der Mutter auf den Fötus übertragen werden, wobei Letzteres jedoch nur selten vorkommt. Im Menschen vermehren sich die Parasiten exponentiell innerhalb der Leber und nach verschiedenen Entwicklungsstadien in infizierten Erythrozyten. In die Stechmücke gelangen die Parasiten über das bei einem Mückenstich aufgesogene Blut. Daraufhin durchlaufen sie in der Mücke ein weiteres Vermehrungsstadium, bevor sie wiederum auf einen anderen menschlichen Wirt übertragen werden.

 Malariaspezies

Von den vier Plasmodium-Spezies, die üblicherweise den Menschen infizieren – P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. malariae –, zeigt P. falciparum die höchste Morbidität und Mortalität. Diese Unterart ist im gesamten tropischen Afrika, Asien und Lateinamerika verbreitet. P. falciparum befällt nicht nur Erythrozyten eines speziellen Alters, sodass durch diesen Erreger die am stärksten ausgeprägte Parasitämie im Rahmen der Malaria hervorgerufen wird. P. vivax ist weltweit anzutreffen, sowohl in tropischen als auch bestimmten gemäßigten Klimazonen, wohingegen P. ovale schwerpunktmäßig im tropischen Westafrika vorkommt. Diese Infektionen sind mit den Infektionen durch P. vivax vergleichbar, wenngleich sie in der Regel weniger schwer verlaufen und häufig ohne Behandlung abklingen. P. malariae kommt ebenfalls weltweit vor, zeichnet sich jedoch durch eine begrenzte, intermittierende Verbreitung aus. Nach einer Plasmodium-malariae-Infektion bleiben die Betroffenen im Vergleich zu einer Infektion mit P. vivax oder P. ovale wesentlich länger asymptomatisch und es kommt häufig zu einer Rekrudeszenz.

Klinische Manifestationen

Fieber und Schüttelfrost liegen fast immer vor (96 % der Patienten), begleitet von Kopfschmerzen (79 %), Muskelschmerzen (60 %), Hepatomegalie (33 %), Splenomegalie (28 %), Übelkeit und Erbrechen (23 %) sowie Bauchkrämpfen/Durchfall (6 %). Die klinische Symptomatik der Malaria manifestiert sich für gewöhnlich im zeitlichen Zusammenhang mit der Lyse der Erythrozyten. Das Fieber ist dabei auf die Freisetzung von Merozoiten, Malariapigment bzw. -protein und Zelltrümmer zurückzuführen. Bei Infektionen mit P. vivax, P. ovale und P. malariae kommt es in periodischen Abständen zu Schüttelfrost oder Rigor sowie anschließend zu einem hohen Fieber. Das klinische Bild der Plasmodium-falciparum-Infektion hingegen ist durch ein anhaltendes Fieber mit intermittierenden Fieberspitzen gekennzeichnet. Der klassische Malaria-Paroxysmus – bestehend aus Frost-, Hitze- und schließlich Schweißstadium – ist meist nicht zu beobachten. Nicht immunisierte Patienten zeigen einige oder alle dieser Symptome, während in Endemiegebieten lebende Menschen immer wieder infiziert werden und dadurch eine Teilimmunität erwerben, die zu einer weniger schweren Symptomatik führt.

Plasmodium-falciparum-Infektion: Plasmodium-falciparum-Parasiten reifen in den Erythrozyten heran und führen dort an der Oberfläche zur Ausbildung sogenannter „Knobs“ (Knötchen), welche die Erythrozyten starr und anfällig für ein „Verkleben“ mit anderen Zellen machen, wie z. B. mit Endothelzellen von Kapillaren und postkapillären Venolen im Gehirn, den Nieren und anderen Organen. Die Folge davon ist eine Obstruktion des Blutflusses. In der verlegten Mikrovaskulatur verbrauchen die Parasiten Glukose, rufen eine Azidämie hervor und setzen Gewebenekrosefaktor frei. Dadurch steigt die Permeabilität der Kapillaren; Proteine und Flüssigkeit können austreten, mit der Folge von Gewebeödemen, Sauerstoffmangel, Organschäden und dem Tod. In einigen Fällen können die infizierten Erythrozyten nicht im ausgestrichenen peripheren Blut nachgewiesen werden, da sie in der Mikrovaskulatur des Wirts sequestrieren. Zu den schweren Komplikationen der Infektion mit Plasmodium falciparum zählen die zerebrale Malaria, Nierenversagen, Lungenödem, Gastroenteritis (insbesondere bei Kindern) und Anämie.

Plasmodium-vivax- und Plasmodium-ovale-Infektion: Die Infektionen mit P. vivax und P. ovale verlaufen ähnlich und insgesamt leichter als eine Falciparum-Malaria. Die Parasitenkonzentrationen im Blut sind geringer, da durch sie nur junge Erythrozyten infiziert werden. Auf den infizierten Erythrozyten werden keine „Knobs“ ausgebildet, und es kommt nicht zur Obstruktion der Mikrovaskulatur. Folglich treten keine Schäden am Gehirn, den Nieren, Lungen oder anderen Organen auf. Beide Parasiten können als sogenannte Hypnozoiten in einem Ruhestadium in den Hepatozyten persistieren und später aktiviert werden, wonach sie dann zu einer verzögerten Infektion der Erythrozyten oder zu einem Rezidiv führen. Rezidive treten gewöhnlich binnen sechs Monaten nach einem akuten Schub auf; die Ruhephase kann aber auch deutlich länger sein. Da eine geringe Anzahl an Erythrozyten hämolysiert wird, regt ihr Untergang eine Retikulozytenantwort an, die wiederum zu einem erhöhten Vorliegen von infektionsanfälligen jungen Zellen führt. Ein Fieber liegt beinah immer vor. In der Anfangsphase der Erkrankung kann es kontinuierlich oder ungleichmäßig verlaufen. Ohne eine Behandlung tritt Fieber nach drei bis vier Tagen auf, wobei in Abständen von 48 Stunden jeweils am Nachmittag ein Temperaturanstieg – oftmals bis auf 40 °C – zu beobachten ist. In dieser Phase können die Symptome sogar schlimmer als bei der Falciparum-Malaria sein. Zu den körperlichen Befunden können eine vergrößerte, druckdolente Milz und eine tastbare Leber gehören. Durch die Ruptur einer vergrößerten Milz kommt es vereinzelt auch zum Versterben der Patienten.

Plasmodium-malariae-Infektion: Hierbei handelt es sich um die leichteste, aber auch am ehesten chronisch verlaufende Malariaerkrankung beim Menschen. Die Parasitierung der Erythrozyten erfolgt langsam, wodurch die Parasitenkonzentrationen niedrig und die Ausprägung der klinischen Merkmale in der Regel leicht sind. Wie bei der Plasmodium-vivax- und Plasmodium-ovale-Infektion kommt es nachmittags zu Fieberausbrüchen, hier allerdings in Abständen von 72 Stunden. Unter Umständen kommt es bei den Patienten zu mehreren Fieberzyklen, bevor Parasiten im peripheren Blut nachweisbar sind. P. malariae – wie auch P. falciparum – durchläuft keine Ruhephase als Hypnozoit und entsprechend kommt es nicht zu einem Krankheitsrezidiv. Rekrudeszenzen viele Jahre nach der anfänglichen Infektion sind jedoch möglich. Geringgradige Infektionen können bis zu 20–30 Jahre lang persistieren, häufig verkompliziert durch eine Splenomegalie. P. malariae kann drei bis sechs Monate nach der Übertragung zu einer Immunkomplex-Glomerulonephritis und nachfolgend zu einem Nierenversagen führen.

Malaria in der Schwangerschaft: Durch die bei einer Schwangerschaft bestehende Immunsuppression kommt es im zweiten und dritten Trimester oftmals zu Rekrudeszenzen und Rezidiven der Erkrankung. Zudem kann die Malaria eine schwangerschaftsbedingte Anämie verstärken und eine akute Niereninsuffizienz und Hypoglykämie (Plasmodium-falciparum-Infektionen) hervorrufen. Grundsätzlich steht die Infektion mit erhöhten Fehlgeburts- und Totgeburtsraten sowie einer erhöhten Neugeborenensterblichkeit in Zusammenhang.

Malaria bei Kindern: Kinder ohne Immunschutz zeigen gewöhnlich Symptome wie unter anderem Benommenheit, Inappetenz, erhöhten Durst, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Zu den häufigen frühen Symptomen zählen erhöhte Temperatur (> 40 °C), Blässe und Zyanose. Eine Hepatomegalie und/oder Splenomegalie folgt später. Die zerebrale Malaria ist die häufigste Komplikation bei Kindern, mit häufigem Auftreten von Konvulsionen. Die Anämie hingegen ist eine Komplikation bei wiederholten Infektionen. In endemischen Gebieten lebende Kinder entwickeln eine begrenzte Immunität, die zu leichteren, aber auch schwerer festzustellenden klinischen Symptomen führt. Beispiele dafür sind Rastlosigkeit, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwitzen, intermittierendes Fieber und eine geringgradige Anämie.

 

Laborbefunde

Bei der anfänglichen Untersuchung kann sich eine normozytäre, normochrome Anämie mit Leukozytopenie und Thrombozytopenie zeigen. Eine hochgradige Plasmodium-falciparum-Infektion kann eine schwere Anämie und eine Erhöhung der Retikulozytenzahl verursachen. Bei der Urinuntersuchung können Spuren von Protein, Urobilinogen und konjugiertes Bilirubin zu finden sein. Bei schweren Infektionen mit P. falciparum ruft eine massive Hämolyse in Verbindung mit zirkulierenden Immunkomplexen eine akute Niereninsuffizienz oder ein Nierenversagen („Schwarzwasserfieber“) mit Hämoglobinurie, Proteinurie, erhöhten Harnstoff-Stickstoff- (BUN-) und erhöhten Serumkreatininwerten hervor. Im Falle eines im Vergleich zum BUN-Wert unverhältnismäßig hohen Anstiegs des Serumkreatinins (Verhältnis > 10–12:1) ist an ein Nierenversagen zu denken. Während eine Hyperbilirubinämie gewöhnlich durch eine Hämolyse verursacht wird, kann sich eine Leberfunktionsstörung auch durch eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT, AST), eine verlängerte Prothrombinzeit und erniedrigtes Serumalbumin abzeichnen. Dies kann diagnostisch zu einer Verwechslung mit einer viralen Hepatitis führen. Die bei Infektionen mit P. falciparum häufig anzutreffende Hypoglykämie ist auf den erhöhten Glukoseverbrauch durch die parasitierten Erythrozyten zurückzuführen.

Kontrolle und Behandlung der Malaria

In den Jahren 2000–2012 nahm die Sterblichkeit infolge von Malariainfektionen um 42 % ab, und zwar bei gleichzeitig 25 % weniger Neuinfektionen weltweit. (2) Die Malariakontrolle stützt sich gewöhnlicherweise auf folgende Säulen:

  1. Kontrolle des Vektors, d. h. der Anopheles-Mücke, durch die Beseitigung von Brutstätten, den Einsatz von Insektiziden und mit Insektiziden imprägnierten Fenster- und Moskitonetzen,
  2. diagnostische Untersuchungen und
  3. Behandlung mit einer Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT).

Obwohl aktuell verschiedene Kandidaten eines Malariaimpfstoffs in klinischen Studien untersucht werden, ist das lang erhoffte wirksame Vakzin nicht absehbar, und die Resistenzen gegenüber vorliegenden Therapien und Insektizide sind weiterhin besorgniserregend. Die Behandlung erfolgt weitgehend mit Antimalariamitteln wie beispielsweise ACT bei P. falciparum oder Chloroquin bei P. vivax in Gebieten, in denen dieses Arzneimittel noch wirksam ist. P. falciparum etwa ist in den meisten Malariagebieten resistent gegen Chloroquin. Daneben wird Sulfadoxin-Pyrimethamin zur Prophylaxe bei Schwangeren und Kindern in Endemieländern empfohlen, in denen eine Resistenz des Parasits gegenüber diesem Mittel eine untergeordnete Bedeutung hat. Artemisinin (4), ein Extrakt aus dem einjährigen Beifuß (Artemisia annua), war lange Zeit das wirksamste verfügbare Antimalariamittel und kam verbreitet zur Behandlung der multiresistenten Malaria zum Einsatz. Allerdings wurde inzwischen in Kambodscha, Myanmar, Thailand und Vietnam eine Artemisinin-Resistenz des Parasits festgestellt, woraufhin die Weltgesundheitsorganisation WHO heute die schrittweise Umstellung von einer Artemisinin-Monotherapie zur Artemisinin-basierten Kombinationstherapie empfiehlt. (2)

Literatur

  1. Lampah DA et al. (2014): Severe Malarial Thrombocytopenia: A Risk Factor for Mortality in Papua, Indonesia. J Infect Dis: early online.
  2. World Health Organization (2013): World Malaria Report. www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2013/report/en/
  3. Muentener P et al (1999): Imported malaria (1985–95): trends and perspectives. Bulletin of the World Health Organization 77: 560–565.
  4. Eckstein-Ludwig U et al (2003): Artemisinins target the SERCA of Plasmodium falciparum. Nature 424(6951): 957-961.

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