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Was verursachte die Thrombozytopenie und die Produktion mikrozytärer Erythrozyten? Chronische Blutung mit Eisenmangel
Akute idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) und Beta- Thalassämie minor
Myelodysplastisches Syndrom: Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)
Chronische idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) mit Eisenmangel

Fall des Monats – Online Version:

Die richtige Antwort auf das Februar-Quiz lautet:

Akute idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) mit β-Thalassaemia minor.

 

 

Scattergramme und Mikroskopie

Tabelle

Interpretation und Differentialdiagnose

Diese Antwort lässt sich ableiten aus:

  • Fehlen einer Anämie: HGB normal und ERY leicht erhöht
  • Mikrozytose: MCV niedrig und MicroR% hoch
  • Hypochromie: MCH niedrig und HYPO-He hoch
  • Leichte Erythrozytose: ERY hoch
  • Keine Anisozytose: RDW-SD normal
  • Chronische ineffektive Erythropoese: RET-He niedrig und Delta-He normal
  • Schwere Thrombozytopenie: PLT-I und PLT-F äußerst niedrig
  • Effektive Megakaryopoese: IPF erhöht

 

Fallgeschichte

Eine 35-jährige Frau suchte wegen Hämatomen und Petechien ihren Arzt auf. Im großen Blutbild zeigten sich eine schwere Thrombozytopenie und Erythrozytenanomalien.

Fallergebnisse

Es wurde eine schwere, möglicherweise lebensbedrohliche Thrombozytopenie festgestellt. Da gleichzeitig eine hohe unreife Thrombozytenfraktion (IPF) vorlag, war eine verstärkte Zerstörung von Thrombozyten im peripheren Blut zu vermuten. Dies konnte ein Zeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, etwa einer  thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura oder eines hämolytisch-urämischen Syndroms, oder einer autoimmunen Thrombozytopenie wie der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP) oder einer medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie sein. Eine mikroangiopathische hämolytische Anämie wurde ausgeschlossen, da keine Erythrozytenfragmente beobachtet wurden (FRC# und FRC% waren nur geringfügig erhöht, das „Fragments?“-Flag fehlte, und es wurden keine Fragmente im peripheren Blutausstrich nachgewiesen). Dennoch sind die ungewöhnlichen Kombinationen der Erythrozytenindizes erwähnenswert:

1) Extreme mikrozytäre, hypochrome Erythropoese ohne Anisozytose (RDW-SD < 42 fL), kombiniert mit normalem HGB

2) Leicht erhöhte Erythrozyten- und Retikulozytenzahl, geringer Hämoglobingehalt der Retikulozyten (RET-He) und normales Delta-He.

 

Diese zwei Konstellationen aus anomalen Erythrozytenindizes lassen auf eine chronische (seit Langem bestehende) ineffektive Erythropoese schließen. Bei einer akuten mikrozytären, hypochromen Anämie, beispielsweise einer Eisenmangelanämie, würden eine Anisozytose und ein negatives Delta-He vorliegen (1). Dies konnte in diesem Fall mithilfe mehrerer unterschiedlicher Formeln ausgeschlossen werden. Beispiele sind:

1) Der Green & King-Index (MCV2 x RDW-CV / HGB), der bei diesem Patienten zu einem Wert von 53 führt; Werte unterhalb von 73 deuten auf eine β-Thalassaemia minor hin (2).

2) Der Urrechaga-Index (MicroR – HYPO-He – RDW-CV), der bei diesem Patienten zu einem Wert von 20,1 führt; Werte über –5,1 deuten ebenfalls auf eine β-Thalassaemia minor hin (3).

Zudem ermöglichen Retikulozytenparameter wie RET-He und Delta-He die Unterscheidung zwischen chronischen und akuten Ursachen: Der beobachtete erniedrigte RET-He-Wert in Verbindung mit dem normalen Delta-He-Wert deutete auf eine chronische Ineffizienz der Erythropoese hin, wie sie bei Erkrankungen wie der β-Thalassämie oder myelodysplastischen Syndromen auftritt, wohingegen ein erniedrigter RET-He in Verbindung mit einem normalen Delta-He auf eine Verschlechterung der Erythropoese in jüngster Zeit hindeuten würde. Der anschließend durchgeführte periphere Blutausstrich zeigte eine Poikilozytose mit Vorliegen von Zielzellen und Stomatozyten. Des Weiteren wurde im Knochenmarkausstrich eine erythroide Hyperplasie festgestellt, die auf eine erhöhte Erythropoese hindeutete (ebenso wie die geringfügig erhöhte Retikulozytenzahl). Die Diagnose der β-Thalassämie bei dieser Patientin wurde durch eine Hämoglobin-Elektrophorese bestätigt, bei der sich eine verminderte Zahl an β-Ketten zeigte.

 

Die nachfolgenden Antworten sind aus den genannten Gründen nicht zutreffend.

Chronische Blutung mit Eisenmangel

Eine chronische Blutung kann vielerlei Ursachen haben, unter anderem Nasenbluten, Hämorrhoiden oder Geschwüre und Tumoren des Darms, der Niere oder der Blase. Sie kann lange Zeit unentdeckt bleiben, wenn der Blutverlust langsam und nicht offensichtlich ist (zum Beispiel bei Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt). Eine chronische Blutung führt zu einem Eisenmangel, wenn die Eisenzufuhr nicht ausreicht, um den durch die Blutung verursachten Eisenverlust auszugleichen. RET-He wäre erniedrigt, wie es hier der Fall war. Der Körper reagiert jedoch auf eine chronische Blutung auch mit einer Verstärkung der Erythropoese, die wiederum zu einer Retikulozytose führt, sowie mit einer Erhöhung des Flüssigkeitsvolumens im Gefäßraum, um das Blutvolumen konstant zu halten, was zu erniedrigten HGB- und ERY-Werten führt. In diesem Fall wurden jedoch keine erniedrigten HGB- oder ERY-Werte festgestellt. Außerdem lag der Green & King-Index (MCV2 x RDW-CV / HGB = 53) unter 73 und der Urrechaga-Index (MicroR – HYPO-He – RDW-CV = 20,1) über –5,1, was nicht auf einen Eisenmangel, sondern auf eine β-Thalassämie hindeutet. Aus diesen Gründen kann diese Diagnose nicht stimmen.

 

Myelodysplastisches Syndrom: refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)

Unter den myelodysplastischen Syndromen wird eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen zusammengefasst, die sich durch eine dysplastische und ineffektive Hämatopoese auszeichnen. Die refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) ist durch Anämie, erythroide Dysplasie und Ringsideroblasten gekennzeichnet. Die Anämie präsentiert sich in der Regel makrozytär oder normozytär, und die Zahl der Retikulozyten ist erniedrigt. Bei den Patienten kann zudem eine Thrombozytopenie oder Neutropenie bestehen. Obwohl in diesem Fall eine Thrombozytopenie festgestellt wurde, konnte RARS ausgeschlossen werden, da keines der übrigen Merkmale vorlag. Die Patientin hatte eine erhöhte Retikulozytenzahl und mikrozytäre Erythrozyten und war nicht anämisch. Außerdem war hier der RET-He-Wert niedrig, wohingegen die Erythropoese bei RARS verringert ist, was zu einem hohen Eisenspiegel führt, der in manchen Fällen bis zu einer Eisenüberladung fortschreiten kann. RARS konnte daher ausgeschlossen werden.

 

Chronische idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) mit Eisenmangel

Wenn eine ITP länger als zwölf Monate persistiert, wird sie als chronische ITP bezeichnet. Zu einer Spontanremission kommt es nur bei 10 bis 20 % der Patienten. Während bei der akuten ITP die Zerstörung der Thrombozyten erhöht ist, steht die chronische ITP mit einer verringerten Thrombozytenbildung in Zusammenhang, die möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass das aktivierte Immunsystem Megakaryozyten schädigt, die ähnliche Oberflächenproteine besitzen wie die Thrombozyten. In diesem Fall war jedoch die IPF erhöht, was darauf hindeutete, dass die Megakaryopoese nicht beeinträchtigt war. Außerdem lag der Green & King-Index (MCV2 x RDW-CV / HGB = 53) unter 73 und der Urrechaga-Index (MicroR – HYPO-He – RDW-CV = 20,1) über –5,1, was auf eine β-Thalassämie und nicht auf einen Eisenmangel hindeutete, sodass diese Diagnose ebenfalls ausgeschlossen werden konnte.

Grunderkrankung

Durch Antikörper ausgelöste Thrombozytopenie

Antikörper, die mit Antigenen auf der Zelloberfläche von Thrombozyten reagieren, können zu einer beschleunigten Thrombozytendestruktion und daraus folgender Thrombozytopenie führen. Die antikörperinduzierte Thrombozytopenie kann nachstehende Ursachen haben.

1.     Bildung von Alloantikörpern nach Transfusion oder Schwangerschaft:

a.     neonatale alloimmune Thrombozytopenie

b.     Posttransfusionspurpura

 

2.     Bildung von Autoantikörpern (Autoimmunthrombozytopenie, glycoproteinspezifische Autoantikörper binden an autologe Thrombozyten):

a.     Von der akuten ITP sind in der Regel Kinder nach Virusinfektionen betroffen, gelegentlich tritt sie auch nach Impfungen auf. Petechien oder ausgedehnte Blutungen sind die wichtigsten klinischen Manifestationen, und die akute ITP ist vollständig reversibel.

b.     Die chronische ITP hält über mehr als zwölf Monate an und remittiert nur bei 10 bis 20 % der Patienten spontan. Es gibt zwei Formen der chronischen autoimmunen thrombozytopenischen Purpura: idiopathische Form ohne gleichzeitig bestehende Primärerkrankung und sekundäre Form, die durch hämatologische Erkrankungen wie das Non-Hodgkin-Lymphom verursacht wird.

c.      Bei der medikamenteninduzierten Immunthrombozytopenie lösen Medikamente die Bildung von Antikörpern aus, die an die Epitope von Thrombozyten binden, was in deren Zerstörung resultiert. Typischerweise geschieht dies nur in Anwesenheit des Medikaments.

d.     Die heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II wird von Antikörpern verursacht, die sieben bis zehn Tage nach einer Heparintherapie (oder direkt nach erneuter Exposition) ein Epitop auf dem an Heparin gebundenen Thrombozytenfaktor 4 erkennen. Wenn Komplexe einer bestimmten Größe gebildet werden, entstehen Thrombozytenaggregate, und die Thrombozytenzahl kann unter 20.000/µl fallen. Blutungen als Komplikation sind selten, arterielle Thromboembolien dagegen häufig.

 

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Bei der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP) handelt es sich um eine hämatologische Autoimmunerkrankung. Die Betroffenen weisen gegen Thrombozytenantigene gerichtete Antikörper auf, was zu einer beschleunigten Thrombozytendestruktion und einer verminderten Thrombozytenzahl im peripheren Blut führt. Die Erkrankung geht mit einem charakteristischen purpuraartigen Hautausschlag und einer Blutungsneigung, beispielsweise in Form von Nasen- oder Zahnfleischbluten, einher. Die Abgrenzung zwischen einer ITP und anderen Ursachen einer Thrombozytopenie gestaltet sich schwierig und erfolgt über eine Ausschlussdiagnostik. Die Megakaryopoeseaktivität im Knochenmark ist bei akuter ITP in der Regel erhöht.

 

β-Thalassämie

Bei der Thalassämie handelt es sich um eine autosomal vererbte hämolytische Anämie, die durch einen Defekt in der Synthese der Globinketten hervorgerufen wird. Bei der β-Thalassämie liegt eine quantitative Störung der Synthese der β-Globinketten vor. Bisher wurden mehr als 200 Mutationen ermittelt, die die Produktion der β-Ketten reduzieren oder vollständig unterdrücken, wobei die Schwere der Erkrankung von der Art der Mutation abhängen kann. Der Mangel an β-Ketten wird durch zusätzliche α-Ketten ausgeglichen. Dies führt zu instabilen α-Ketten-Tetra­meren, die in Abhängigkeit von ihrer Konzentration zu einer vorzeitigen Zerstörung der Erythroblasten und somit zu einer ineffektiven Erythropoese führen. Anders als die α-Thalassämie wird die β-Thalassämie nicht bereits in den ersten Lebensmonaten apparent. Der Grund dafür ist, dass die β-Ketten erst nach der Geburt synthetisiert werden.

Das klinische Erscheinungsbild der Thalassämie korreliert mit dem Ausmaß des genetischen Defekts und der Homo- oder Heterozygotie. Die Thalassämien werden nach dem Schweregrad der klinischen Symptomatik als major, intermedia und minor klassifiziert. Die β-Thalassaemia major ist eine lebensbedrohliche, mit schwerer Anämie vergesellschaftete Erkrankung. Die Betroffenen benötigen ein Leben lang Bluttransfusionen, und bei ausbleibender Behandlung führt die β-Thalassaemia major zum Tod in der ersten Lebensdekade. Die β-Thalassaemia major entsteht, wenn beide Allele des für β-Globin kodierenden Gens Mutationen aufweisen, die zu einer verminderten oder gar keiner Produktion von β-Ketten führen. Die β-Thalassaemia minor (Thalassämie-Erbanlage) ist in der Regel asymptomatisch, kann allerdings in einigen Fällen zu einer leichten Anämie führen. Hier liegt eine heterozygote Ausprägung vor, bei der eines der Gen-Allele für β-Globin regulär kodiert, während die Mutationen in dem zweiten Allel zu einer geringeren oder fehlenden Produktion der β-Ketten führen. Patienten mit β-Thalassaemia intermedia zeigen leichte Symptome bis hin zu schweren Symptomen. Die Mehrzahl der Patienten leidet unter einer moderaten Anämie, die keine regelmäßigen Bluttransfusionen erforderlich macht. Diese Patienten werden später als die Patienten mit β-Thalassaemia major vorstellig. Wie die Patienten mit β-Thalassaemia minor sind Patienten mit β-Thalassaemia intermedia für gewöhnlich heterozygote Träger, wobei die Klassifizierung der Erkrankung als Thalassaemia intermedia über die Schwere der klinischen Manifestationen erfolgt.

β-Thalassaemia minor (Thalassämie-Erbanlage)

Die β-Thalassaemia minor kann entweder allgemein asymptomatisch verlaufen oder anämiebedingte Symptome wie Müdigkeit, Schwäche, Taubheitsgefühl in den Extremitäten, schwaches Immunsystem und Depression hervorrufen. Mitunter kann auch eine Vergrößerung der Milz festgestellt werden. Die β-Thalassaemia minor ähnelt der Eisenmangelanämie, ist für die korrekte Diagnose und Therapie jedoch unbedingt differenzialdiagnostisch von dieser abzugrenzen: Die langfristige, ungeeignete Behandlung einer Thalassämie mit Eisenpräparaten kann zu Problemen wie u. a. Organschäden führen.

Bereits die ersten CBC-Werte können hilfreich für die Unterscheidung von Thalassaemia minor und Eisenmangel sein. So ist die Erythrozytenzahl bei Eisenmangelanämie in der Regel normal bis leicht erhöht, während sie bei einer leichten Thalassämie erhöht ist. Ein weiterer aufschlussreicher Parameter ist die Erythrozytenverteilungsbreite (RDW). Mit dem Fortschreiten einer Eisenmangelanämie werden die neuen Erythrozyten sukzessive kleiner und die RDW nimmt zu. Bei der Thalassämie hingegen sind die Erythrozyten einheitlich klein und die RDW gering. Die MicroR- und HYPO-He-Werte sind zwei weitere nützliche Parameter für die Differenzialdiagnose: Bei der Eisenmangelanämie ist die Mikrozytenzahl ebenso wie die Fraktion der hypochromen Erythrozyten (HYPO-He) erhöht, mit einem Verhältnis von MicroR zu HYPO-He von 1,0 oder geringfügig darunter. Bei der Thalassämie ist das Verhältnis von MicroR zu HYPO-He jedoch meist erhöht (4). Für diese Situation wurden mehrere unterschiedliche Formeln entwickelt, die mit den Erythrozytenparametern des Blutbildes arbeiten:

 

Green & King-Index (MCV2 x RDW-CV / HGB)

< 73 à β-Thalassaemia minor

> 73 à Eisenmangel

Mentzer-Index (MCV / RBC)

< 13 à β-Thalassaemia minor

> 13 à Eisenmangel

Urrechaga-Index (MicroR – HYPO-He – RDW-CV)

> –5,1 à β-Thalassaemia minor
< –5,1 à Eisenmangel

Kürzlich wurde von Urrechaga et al. gezeigt, dass der Index mit den Sysmex Parametern MicroR, HYPO-He und RDW-CV eine sehr gute Sensitivität und Spezifität hat (3). Bei dem vorliegenden Fall deuten die Werte aller Indizes (Green & King: 53; Mentzer: 12,8; Urrechaga: 20,1) nicht auf einen Eisenmangel, sondern auf eine Thalassämie hin. Normale Hämoglobinwerte, das Fehlen von kernhaltigen Erythrozytenvorstufen (NRBC) und eine sehr leichte Manifestation bei einem jungen Erwachsenen legen zusammen einen Subtyp der Thalassaemia minor nahe.

Literatur

  1. Urrechaga E et al. (2013): Erythrocyte and reticulocyte indices in the assessment of erythropoiesis activity and iron availability. Int J Lab Hematol. 35(2):144-9
  2. Green R and King R (1989): A new red cell discriminant incorporating volume dispersion for differentiating iron deficiency anemia from thalassemia minor. Blood Cells, 15:481-495
  3. Urrechaga E et al. (2011): The role of automated measurement of RBC subpopulations in differential diagnosis of microcytic anemia and β-thalassemia screening. Am J Clin Pathol. 135:374-379
  4. Urrechaga E et al. (2011): Erythrocyte parameters in iron deficiency and thalassemia. J Clin Lab Anal. 25:223-228

 

 

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