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Scientific Kalender April 2021

KHK-Therapie mit DTAH

Was ist eine häufige Einschränkung der Clopidogrel-Therapie, die das Ansprechen auf den Wirkstoff beeinflusst?

Polymorphismen von Clopidogrel

Polymorphismen der Acetylsalicylsäure

Polymorphismen von CYP2C19

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Wissenschaftliche Hintergrundinformationen

Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Blutstillung (primäre Hämostase). Wenn ein Blutgefäß verletzt wird, heften sich die Thrombozyten an die beschädigte Stelle der Gefäßwand (Thrombozytenadhäsion) und verkleben miteinander (Thrombozytenaggregation), um weiteren Blutverlust zu verhindern. Außerdem setzen Thrombozyten gerinnungsfördernde Stoffe frei, die die Bildung von Blutgerinnseln aktivieren (sekundäre Hämostase). Thrombozyten spielen auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von arteriellen und venösen Thrombosen.

Eine unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch eine Gefäßverletzung aufgrund einer perkutanen Koronarintervention (PCI) verursacht werden oder spontan bei einer Plaqueruptur auftreten, die Gerinnungskaskade in Gang setzen und letztlich zu schwerwiegenden Komplikationen wie z. B. einem Myokardinfarkt führen. Die duale Thrombozytenaggregationshemmung (DTAH) mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (ASS) zielt darauf ab, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK), die sich einer PCI unterziehen, arterielle thrombotische Ereignisse zu verhindern. [1-7]

Die Überlegenheit der DTAH gegenüber einer ASS-Monotherapie hinsichtlich der Reduktion unerwünschter Ereignisse wurde sowohl bei Kurz- als auch Langzeitbehandlungen von KHK in mehreren klinischen Studien nachgewiesen. [5-9] Einige Patienten zeigen jedoch selbst bei einer Behandlung mit den derzeit empfohlenen Arzneimitteldosierungen eine unzureichende Reduktion der Thrombozytenreaktivität und sind daher weiterhin einem erhöhten Thromboserisiko ausgesetzt. [10]

Clopidogrel ist ein Arzneistoff, der in eine aktive Substanz (Metabolit) umgewandelt werden muss, um wirksam zu werden. Als Enzyme fungieren bei dieser Umwandlung die Cytochrome P450 (CYP450). Der aktive Metabolit wird in erster Linie mit Hilfe von CYP2C19 gebildet, wobei auch einige andere CYP-Enzyme beteiligt sind, darunter CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Metabolit hemmt die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an den P2Y12-Rezeptor irreversibel und selektiv. Dadurch wird auch die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes gehemmt, was wiederum zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation führt. Darüber hinaus wird auch die durch andere Agonisten ausgelöste Thrombozytenaggregation gehemmt, indem die Verstärkung der ADP-vermittelten Thrombozytenaktivierung antagonisiert wird. Da die Bildung des aktiven Metaboliten von den CYP450-Enzymen abhängig ist, kann ein genetischer Polymorphismus oder die Hemmung dieser Enzyme durch andere Arzneimittel direkte Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Arzneimittels haben. Polymorphismen, hauptsächlich von CYP2C19, reduzieren die Enzymaktivität und führen zu einem fehlenden oder langsameren Metabolismus („slow metaboliser“). Die empfohlene Initialdosis und die täglichen Erhaltungsdosen (in Kombination mit Aspirin) könnten bei langsamen Metabolisierern unzureichend sein. In diesem Fall ist eine höhere Dosierung erforderlich, um eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung zu gewährleisten und die Anzahl der Non-Responder zu verringern. [10, 11]

ASS gehört zur Gruppe der sauren nichtsteroidalen Antirheumatika mit schmerzlindernder, fiebersenkender und entzündungshemmender Wirkung. Ihre Wirkung beruht auf der irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase-Enzyme, die an der Synthese von Prostaglandin und Thromboxan A2 (TXA2) in den Thrombozyten beteiligt sind. TXA2 ist eine physiologische, aggregationsfördernde Substanz, spielt aber auch bei der Entstehung arterieller Thrombosen eine Rolle. Wiederholt verabreichte ASS-Dosen zwischen 20-325 mg führen zu einer 30-95%igen Hemmung der Enzymaktivität. Die hemmende Wirkung kann mit abnehmender Wirksamkeit bis zu 10 Tage nach Absetzen des Arzneimittels anhalten. [12]

Trotz der gut dokumentierten antithrombotischen Eigenschaften von Aspirin kommt es bei einem erheblichen Anteil der Patienten, die Aspirin einnehmen, zu einem (erneuten) kardiovaskulären Ereignis. Dieses Phänomen wird als „Aspirinresistenz“ bezeichnet. [13]

Man unterscheidet zwischen klinischer (Auftreten von Thrombosen trotz Behandlung mit Aspirin), biochemischer (normale Laborwerte), pharmakologischer (intakte TXA2-Synthese) und funktioneller (anhaltende Thrombozytenaggregation bei Behandlung) Aspirinresistenz. [13] [13]

Die Ursachen der Aspirinresistenz sind vielfältig und können nicht immer bestimmt werden [14]:

  • „Pseudoresistenz“ bei fehlender Einnahme, Non-Compliance oder Unterdosierung
  • Resorptionsstörungen, erhöhter Thrombozytenverbrauch oder alternative Wege der Thromboxansynthese
  • Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, z. B. Ibuprofen
  • Alternative Thrombozytenaktivierung durch ADP und Kollagen
  • Verringerte Sensitivität von Thrombozyten gegenüber Aspirin bei Langzeittherapie
  • Genetische Polymorphismen
  • Bestehende Erkrankung
  • Lebensstil

Bei manchen Patienten wird die Thrombozytenaggregation durch die konventionelle Behandlung nicht ausreichend gehemmt. Da dies schwerwiegende Folgen für die Patienten haben kann, ist es äußerst wichtig, die Hemmung der Thrombozytenaggregation mit einer zuverlässigen Methode zu überprüfen.

Literatur

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.

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